結節性硬化相關癲癇的外科治療進展

何柏堅,鄺蘇慧,翟鋒,梁樹立

結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種累及多器官的常染色體顯性遺傳神經皮膚綜合征。其致病基因是TSC-1 和TSC-2 ,TSC-1基因位于9q34 染色體,編碼錯構瘤蛋白;TSC-2 基因位于 16p13.3,編碼結節蛋白。全世界TSC的患病率約為1/13520～1/6760[1],我國TSC患者約有140 000人。TSC患者腦部的主要病變包括室管膜下巨細胞星形細胞瘤(subepend-ymal giant-cell astrocytoma, SEGA)、室管膜下鈣化灶及皮質結節。TSC的神經系統臨床表現主要包括癇性發作、精神異常及智力低下等,癇性發作多屬于耐藥性的[2-3]。頻繁的癲癇發作使患者的生活質量降低,認知功能顯著減退[4-5]。TSC-1/TSC-2 基因異常引起 TSC-1/TSC-2復合體功能缺失,使其對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)去抑制[6]。鑒于mTOR信號轉導的功能眾多,TSC患者癲癇發病的機制目前仍不明確。

2021年國際TSC共識小組提出的TSC診斷標準包括11項主要指標和6項次要指標[7](表1)。TSC確診至少需要2項主要指標或1項主要指標+2項次要指標;懷疑診斷需1項主要指標或2項次要指標;致病性TSC基因突變(已報道致病突變或證實影響TSC-1/TSC-2復合體功能的突變)可作為獨立診斷標準。TSC相關癲癇的藥物治療以氨己烯酸應用最廣,特別是作為嬰兒痙攣癥患兒的首選。根據mTOR抑制劑的作用機制,依維莫斯可用于TSC相關癲癇和SEGA的治療[8]。在患者正規服用兩種或兩種以上合理且能耐受的抗癲癇發作藥物后仍無法控制發作時,可以行術前評估及手術治療。

1 手術治療TSC相關癲癇的歷史和適應證

1958年國際上首次報道了手術治療TSC相關癲癇[9]?；颊呓邮芰擞覀任矤詈说拟}化結節毀損治療,術后2年無癲癇發作。Maccagnani等[10]和Gastaut[11]等報道了另外2例均接受了室管膜下鈣化結節切除的患者,第1例患者發作終止,第2例患者發作無改善。隨著對TSC相關癲癇致癇結節的逐漸認識及各種檢查手段的完善,越來越多的癲癇中心開展了TSC相關癲癇的外科手術。

2018年歐洲專家小組推薦TSC癲癇手術共識[12]:2種抗癲癇發作藥物治療失敗應盡早行術前評估;多灶及雙側病變可以進行術前評估及手術治療;結節擴大切除可能會有更好的療效;早期手術可明顯提高術后無發作率;TSC相關癲癇的手術治療目前仍未廣泛開展。2019年中國抗癲癇協會發表了《TSC相關癲癇外科治療中國專家共識》,優先考慮手術的TSC相關癲癇包括耐藥性TSC均為癲癇外科手術適應證,對于起病年齡晚(超過1歲)、無嬰兒痙攣病史、智商≥70分、病程短(<10年)、頭皮腦電圖(electroencephalography, EEG)提示單側或1～2個癲癇灶、合并SEGA需要手術者、合并巨大且明確鈣化的皮層結節者及EEG/MRI結果一致者應優先考慮切除性手術。TSC相關癲癇患者多數發作頻繁、起病早,并表現為發育性癲癇性腦病,嚴重影響兒童的腦發育,因此耐藥性癲癇患者應盡早進行術前評估及手術治療,減少不可逆的腦損害。對于大型SEGA或巨大且明確鈣化的皮層結節者,同時有腦積水、占位效應或反復癲癇發作的風險,應考慮盡早手術切除[6,13-14]。

表1 TSC診斷標準中的指標

2 TSC相關癲癇外科治療的術前評估

2.1 無創評估

2.1.1 核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)

過去30年MRI的應用大大促進了癲癇手術的發展,目前的術前評估中均應行MRI檢查[15],但在MRI上區分致癇與非致癇結節仍較困難。有研究提出了“顯著結節”的概念,定義為“體積顯著大于其它結節、有鈣化或囊變且邊界清楚的結節”[16-17]。MRI可見到結節周邊特異性的皮質增厚和腦回異常,被認為比典型結節征象可更敏感和特異地定位致癇區[18]。Sun等[19]的研究報道了13例應用7T-MRI檢查的TSC患者,可以更好地評估結節的邊界和結節周圍的細微病變,但并未發現致癇與非致癇結節的顯著影像學差異。

2.1.2 頭皮EEG

EEG與MRI的一致性是TSC相關癲癇術后無發作的主要影響因素[20]。TSC相關癲癇局灶性發作的發作期EEG為局灶的棘波和多棘波起始,繼而是全面不規則的一過性慢波以及背景突然和彌漫的去同步化。Ochi等[21]的研究對23例TSC相關癲癇患者進行了EEG分析,發現22例快速眼動期的發作間期EEG可以定側癲癇灶;15例發作期EEG可以定側癲癇灶,其中14例發作期EEG與快速眼動期的發作間期EEG定側吻合,遠高于其它時間發作間期EEG及發作癥狀學;13例行手術治療(100%為快速眼動期EEG定位側),其中9例術后無發作。Liu等[16]的研究報道了364例TSC相關癲癇手術患者,發作間期EEG局灶性放電7例、半球放電37例、多灶放電114例、全面性放電141例;發作期局灶性放電126例、半球放電48例、多灶放電143例、全面性放電47例。發作間期與發作期放電定位明顯不同。發作間期的EEG更多表現為全面性和多灶性,而發作期EEG的定位作用更明顯。

2.1.3 源定位檢查

無論是腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)還是高分辨率腦電圖(high-resolution EEG, HR-EEG),電磁源成像已被應用于TSC相關癲癇患者的術前評估[22]。在Arya等[23]研究的37例患者中,有20例行MEG檢查,其中13例MEG偶極子與腦電發作區一致。Kargiotis等[24]的研究報道了6例手術患者發作間期的HR-EEG結果,其中4例定位準確的患者獲得了更好的預后(Engel Ⅰ級)。Amano等的研究[25]報道了1例9歲TSC患兒,發作期HR-EEG幫助定位了癲癇灶,最后行右額結節切除(同時切除了SEGA),術后隨訪7年無發作。

2.1.4 正電子發射斷層掃描(positron emission tomography, PET)

PET聯合MRI已成為癲癇灶定位的重要手段,特別是在局灶性皮質發育不良(FCD)[26]、TSC、顳葉癲癇及影像學陰性癲癇患者的癲癇灶定位中發揮了重要作用。[18F]-FDG-PET通常會發現TSC相關癲癇的多個低代謝區域對應多個結節或結節簇,一部分最初無法手術的患者在使用PET/MRI聯合定位癲癇灶后可行局灶性切除。目前認為雖然多結節對應多發低代謝區,但致癇結節低代謝區的范圍比結節范圍要大,而非致癇結節低代謝區的范圍與結節大小無明顯差別[27]。1998年有研究報道了第1例使用[11C]α-甲基-色氨酸(AMT-PET)進行檢測的TSC病例,隨后比較了TSC患者的[18F]-FDG-PET和AMT-PET并得出結論,與[18F]-FDG-PET代謝低相比,兒童AMT定位的局部皮質區域對致癇區而言敏感性較低,但特異性更高。近年有研究通過AMT-PET評估microRNAs在這些結節相關癲癇發生中的作用,選取了5個microRNAs (miR-142-3p、142-5p、223-3p、200b-3p及32-5p),與非起始/AMT-冷結節組及起始/AMT-冷結節組比較,起始/AMT-熱結節組的microRNA顯著上調表達與AMT-PET攝取最顯著相關[28]。

2.2 有創評估

局灶性起源TSC相關癲癇患者在無創檢查后仍無法精確定位致癇結節時,需進行顱內電極植入,通過監測顱內皮層或者應用立體腦電圖(stereo-electroencephalography, SEEG)來制定手術方案。顱內電極植入分為開顱及立體定向電極植入。早期開顱主要應用條狀及柵狀電極進行監測,近年應用SEEG監測的報道逐漸增加[29]。SEEG植入的創傷小,尤其對島葉、額底及扣帶回等深部及中線部位病變更有優勢[30],加上機器人的輔助,越來越多的中心把SEEG作為首選。通過SEEG既可明確致癇結節及其傳導通路,也可進一步探索結節周邊皮層是否為癲癇灶。電極植入的目的不是提高癲癇無發作率,而是幫助一些不能直接依靠無創檢查定位的患者定位致癇結節,進而實施手術治療。

隨著SEEG的成熟,更多的指標被用來評估癲癇灶。有研究表明,顱內記錄的高頻振蕩(high frequency oscillation, HFO)可能是致癇區特定的生物標志物[31]。Okanishi等[13]的研究回顧分析了10例TSC相關癲癇患者顱內監測發作間期HFO的發生率,分析了發作間期HFO的切除率(切除的發作間期HFO通道數/發作間期HFO通道總數)、漣波(ripples)或快速漣波(fast ripples, FR)及癲癇發作的關系等。Wang等[32]的研究通過隨診17例經過SEEG電極植入的TSC相關癲癇患者發現,完全切除致癇結節和完全切除高FR發生率結節/觸點與術后無發作關系密切。Yu 等[33]的研究報道了11例完成SEEG檢查及切除性手術的TSC相關癲癇患者,探索了皮層-皮層間誘發電位(cortico-cortical evoked potentials, CCEP)與致癇結節之間的關系,證明致癇結節與其它結節及結節周邊皮層有廣泛的聯系,提示利用CCEP網絡可以幫助定位致癇結節。

3 TSC相關癲癇的手術方式與療效

TSC相關癲癇的手術方式主要包括切除性手術、神經調控手術、立體定向熱凝毀損術及激光間質熱凝術等,其中切除性手術是最有效的治療方法。

3.1 切除性手術

TSC雖然是一種全身多器官受累的遺傳性疾病,且顱內有多發皮質結節,但TSC相關癲癇可以進行切除性手術已成為共識[6,20,34]。手術的目的是治療TSC相關癲癇,并不是TSC疾病本身,而TSC相關癲癇是影響患者生活質量和生命安全的最重要原因之一[4,35]。常用的切除性方法有單純致癇結節切除、結節擴大切除、多致癇結節切除、單腦葉切除及多腦葉切除等。手術的原則是在保護功能和安全的前提下,盡可能切除全部致癇結節。致癇結節與癲癇發作密切相關,但對于是皮層結節本身引起癲癇發作還是聯合結節周圍異常皮質引起癲癇發作還存在不同的認識,因此應單純切除結節還是同時切除周邊一定區域的皮層還有待進一步驗證。

Liu等[16]的研究回顧性分析了中國多中心364例經過切除性手術治療的TSC相關癲癇患者,隨診時間分別在1、4年和10年及以上,無發作率分別為71%、60%及51%,其中術后4年無發作的相關因素為存在顯著結節和致癇結節全切除,而術后10年無發作的唯一影響因素為存在顯著結節。Qi等[36]的研究回顧分析了81例經切除性手術治療的TSC相關癲癇患者,隨診時間最長達10年以上,癲癇無發作率為59.3%。致癇結節完整切除是影響術后療效的最主要因素,其它相關因素包括:發病年齡、間期放電區域及是否為顳葉癲癇灶切除。Vannicola等[37]的研究報道了意大利7個中心35例經切除性手術的TSC相關癲癇患者,在最后1次隨訪中(隨訪時間1～21年,平均7.5年),癲癇無發作率為51%;與近10年內接受手術的患者術后Engel Ⅰ級發生率(65.4%)比較,隨訪時間更長的患者(≥10年)術后Engel Ⅰ級的比例更低(11.1%);術后癲癇發作不能完全緩解的因素包括:≥5個皮層結節、室管膜下結節、1歲前發病及發作間期EEG多灶放電等?？傮w而言目前對于術后無發作的影響因素,各組隊列研究結果并不一致。

另外,切除性手術的方法也存在差異,主要是相關研究顯示關于致癇結節與致癇灶之間的關系存在不同的認識。如果致癇結節是內起源,則切除致癇結節是最好的選擇;如起源于致癇結節及臨近皮質,則擴大的致癇結節切除更為合理[30,38]。Liu等[16]的研究發現致癇結節擴大切除及腦葉切除后患者的癲癇控制效果優于致癇結節切除,而致癇結節擴大切除術后患者的神經心理及智商等功能的改善優于致癇結節切除和腦葉切除,顯示致癇結節擴大切除是最優化的治療方案。

TSC相關癲癇有時伴有海馬硬化、海綿狀血管瘤及低級別腫瘤等疾病,因此一定要明確癲癇的病因是TSC還是其它腦疾病。Liu等[39]的研究報道了3例TSC相關癲癇伴有海馬硬化的患者,經過詳細的術前評估(2例行SEEG),證明癲癇灶是海馬硬化而非結節,手術切除顳前葉及海馬,術后發作消失。

3.2 神經調控手術

TSC相關癲癇的神經調控術包括迷走神經刺激術(vagus nerve stimulation, VNS)、丘腦前核電刺激術(anterior thalamic nucleu-deep brain stimulation, ANT-DBS)及反應性電刺激術,VNS最為常用。有研究對11例TSC相關癲癇患者進行了VNS手術并隨訪1年以上,其中1例癲癇發作減少>80%,7例減少50%～79%,3例減少<50%。Tong等[40]的研究報道了17例行VNS治療的TSC相關癲癇患者,70.6%的患者發作減少50%以上,3例發作完全消失。VNS治療TSC相關癲癇各組病例量差別較大,癲癇無發作率差別也較大。雖然VNS治療TSC相關癲癇無發作率并不高,但VNS治療對患者的認知水平及生活質量的改善得到了大多數研究的肯定,特別是在兒童期植入VNS,改善更為明顯。DBS治療TSC相關癲癇的報道較少,He等[41]的研究報道了1例應用ANT-DBS治療TSC相關癲癇的患者,隨診15個月療效滿意。Mcdermott等[42]的研究回顧分析了5例TSC相關癲癇患者,均經SEEG定位了癲癇灶,然后放置直接腦反應性刺激器治療,所有患者發作頻率均減少>50%。

3.3 立體定向熱凝毀損(radiofrequency thermocoagulation, RFTC)

行SEEG術前評估的患者,如果致癇結節體積小、位置較深或處于重要功能區,可基于SEEG電極進行RFTC治療[43]。RFTC的優點在于可先通過SEEG明確致癇結節,再行毀損治療。若無創檢查出有高度懷疑的致癇結節,可有針對性地加密放置電極,以利于下一步毀損治療,但對于2 cm及以上的結節可能毀損不全。Luo等[44]的研究中9例TSC相關癲癇患兒經歷了1次RFTC,其中4例患兒給予加密電極后再次行RFTC。半年隨訪中8例患兒術后無發作;術后時間超過1年的7例患兒中,6例無發作;所有患兒均無嚴重或長期的神經功能損害。

3.4 激光間質熱凝術(laser interstitial thermotherapy, LITT)

LITT于1983年由Bown首次報道,1990年由Sugiyama首次用于治療腦部病變。LITT的優勢在于毀損范圍更大(直徑2 cm及以上)及對溫度的實時監控。Stellon等[45]的研究中3例TSC患兒經SEEG定位了癲癇結節,共8個致癇結節給予LITT治療,其中2例患兒隨診18個月無發作,所有患兒無明顯并發癥發生。皮層結節熱凝能量及體積與療效呈正相關,排除鈣化結節,相關性更明顯。熱凝1 cm2的皮層結節大約需要能量1 263.6焦耳(鈣化結節)和1 089.5焦耳(非鈣化結節)。Hooten等[46]的研究中1例6月齡的TSC相關癲癇患兒應用一種無框架立體定向的新方法,聯合MRg-LITT進行治療,為無法安裝立體定向頭架的兒童患者提供了新的選擇。Alexander等[47]的研究發現空間遠處SEEG中β /低γ和高γ頻段的協調高頻活動定義了TSC的發作期。這一觀察結果具有外科意義,由于有更高的機率破壞癲癇網絡,故針對多個結節有更高的機率控制發作。LITT能夠以微創的方式靶向多個不同位置的結節,并獲得良好的發作控制效果。

3.5 其他類型手術

除了上面介紹的4類手術方式,某些特殊的TSC相關癲癇病例也可以采取胼胝體切開、多軟膜下橫切、腦淺表皮層電凝熱灼及立體定向放射等方法治療。

4 TSC相關癲癇的術后藥物治療與隨訪

TSC相關癲癇患者術后服用的抗癲癇發作藥物與常規癲癇外科使用的無明顯差異,術后1～2 d應用靜脈抗癲癇藥物,24 h內開始口服抗癲癇藥?？紤]到患者顱內多發病灶,一般術后至少無發作5年以上,且頭皮EEG無明確癇樣放電才可逐步減停藥物[6]。

癲癇發作控制情況一般采用ILAE分類法。TSC相關癲癇患者術后常規隨訪血液化驗、EEG、智商與生活質量等。所有患者25歲前每1～3年行頭部MRI觀察SEGA。每1～3年行腹部MRI檢查觀察血管平滑肌脂肪瘤及腎囊腫等的進展。成人女性在絕經前每5～7年行胸部CT觀察肺淋巴管肌瘤的情況。無癥狀的心臟橫紋肌瘤患者在發現腫瘤縮小之前,每1～3年行心臟超聲檢查。并定期進行精神心理評估,如果出現相關的精神障礙問題需行多學科評估并早期進行必要的聯合干預。