老年性聾聽覺系統及認知功能改變

張娟 商嘉琪 聶帥

1 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100020)

2 濱州醫學院特殊教育學院(煙臺 264000)

老年性聾（presbycusis）或年齡相關性聽力損失（age-related hearing loss,ARHL）是60 歲以上人群(WHO,2012)普遍存在的慢性疾病，其首先表現為雙耳高頻聽力下降，逐漸發展為所有頻率漸進性、對稱性聽力下降[1]。本文就老年性聾外周和中樞聽覺功能改變、認知功能綜合評估、綜合管理等問題的既往文獻和未來研究進行了闡述。

1 老年性聾外周聽覺系統改變

目前老年性聾外周聽覺系統改變主要證據來源于人類顳骨解剖和動物試驗。相比外耳和中耳，內耳更易受到年齡影響。受影響的內耳結構主要包括血管紋及其微循環系統、螺旋韌帶、毛細胞和螺旋神經節細胞[2]。血管紋功能障礙使耳蝸內淋巴液電位降低，毛細胞特別是外毛細胞（outer hair cell,OHC）功能退化和數量減少均導致耳蝸放大功能下降和高頻聽力損失。神經元變性是老年性聾的另一個標志，很可能是言語識別困難，尤其是噪聲環境下言語識別困難的基礎。

1.1 血管紋及其微循環系統

在老年人顳骨標本中觀察到血管紋及其微循環系統、螺旋韌帶出現退化，目前認為這是內耳最主要的病理改變[3]。

Schuknecht[4]等基于人類顳骨標本提出4 種老年性聾類型：①感音型（sensory）：表現為毛細胞和支持細胞退化和凋亡；②神經型（neural）：表現為螺旋神經節細胞（spiral ganglion cells,SGCs）減少；③代謝型（metabolic）：耳蝸側壁尤其是血管紋退化和凋亡；④機械型（mechanical）：年齡引起內耳傳導性下降。之后Schuknecht 等對人類顳骨標本進行更為詳細的研究后，對上述分型做了補充[5]：①毛細胞數量減少在老年性聾中不是最主要病變；②SGCs損失是持續的，并可預測老年性聾類型；③血管紋萎縮是老年人顳骨最主要的病理改變。

動物實驗也證實上述觀點。動物實驗通過聽覺腦干誘發電位檢查（auditory brainstem response,ABR）估計動物的聽力閾值，可以將動物的聽力圖與其病理生理改變進行對比,更好地判斷兩者的關系。Dubno 等[6]將有明確噪聲暴露史的老年人聽力圖與動物實驗獲得的聽力圖進行比較，得出血管紋萎縮引起的內淋巴液電位下降是人類高頻聽力下降的主要原因，也是老年性聾主要內耳改變。

內耳前庭階和鼓階充滿低鉀、高鈉的外淋巴液，中階充滿高鉀、低鈉的內淋巴液。內淋巴液電位由蝸管側壁血管紋及其微循環系統、螺旋韌帶產生，為高達+80mV 的直流正電位，稱為“蝸內電位（endocochlear potential,EP）”。而外淋巴液電位只有0～5mV,以外淋巴液電位為參照的毛細胞內電位大約為-60mV。因此在毛細胞頂端形成內淋巴與細胞內之間大約140mV 的電位差。這個電位差是毛細胞進行電生理活動的驅動電流，在聲音引起的纖毛機械-電轉換通道開放時，內淋巴液中的鉀離子進入毛細胞，產生感受器電位。耳蝸底圈的OHC 為高頻聲（2kHz 以上）感知提供50-70dB 的放大作用，蝸頂的OHC 為低頻聲感知提供約20dB 的放大作用。因此EP 電位和傳導電流的損失對高頻聽力影響更大。而耳蝸EP 電位的維持主要依賴于血管紋及其微循環系統的Na/K-ATP 酶，不斷將進入毛細胞內的鉀離子吸收，并分泌到內淋巴液中，開始下一次循環。血管紋的高代謝性易受年齡影響出現功能障礙，導致OHC 放大作用下降和高頻聽力損失。這種理論解釋了無噪聲接觸史的老年人1-2kHz以上高頻聽力下降。

1.2 感覺毛細胞

人類耳蝸細胞表面處理技術的發展使耳蝸感覺毛細胞（sensory hair cell）計數成為可能。Bredberg 等[7]對從新生兒到超過90 歲的78 位參與者、125 個耳蝸的尸解毛細胞標本進行詳細分析后，發現OHC 更易受到年齡影響，在耳蝸底圈和蝸頂同時發生退化，并且這種退化從年輕時就開始了。這與以往的普遍看法不同：人們以往認為人類和其它哺乳動物（除了具有Ahl 基因的小鼠外）的區別在于人類耳蝸退化集中在耳蝸底圈，而其它哺乳動物則從蝸頂開始逐步發展到耳蝸底圈。Wu 等[8]對老年人耳蝸毛細胞定量分析證實了Bredberg 的觀點，即人類感覺毛細胞尤其是OHC 退化不僅從底圈開始，同時還與其它哺乳動物一樣，從耳蝸蝸頂開始，逐步發展到Corti器全長。

耳蝸底圈OHC 數量減少及其電活動減退也會使高頻聽力下降50-70dB，這與內淋巴液電位損失導致高頻聽力下降相似，但兩者的聽力表現不盡相同。動物耳毒性藥物研究能較清晰地說明當僅有OHC 損失時對聽閾的影響。動物研究發現噪聲暴露或耳毒性藥物造成的內耳損害很大程度上局限于OHC，通常位于耳蝸底圈，導致高頻聽力出現“V”形下降或陡然下降50-70dB[9]，這與老年代謝性因素引起慢性EP下降的聽力圖不同。

蝸頂OHC 數量減少對低頻聽力影響相對較小，因為只提供約20dB 的放大作用。這些OHC 在蝸底和蝸頂的分散丟失對基底膜力學的影響尚不清楚。

Keithley 等[2]通過總結Bredberg 等的研究還發現年齡相關性內毛細胞（inner hair cell,IHC）數量也有減少，但OHC數量減少更為明顯，如下圖1所示。IHC損失導致其編碼的特定頻率感知能力下降。

圖1 人類耳蝸內毛細胞（實心圓）和外毛細胞（空心圓）從出生到93 歲之間的總數變化。隨著年齡的增長，外毛細胞的損失大于內毛細胞，并在生命早期開始[2]。Fig.1 The number of total inner (closed circles) and outer hair cells (open circles) in human cochleas ranging in age from newborn to 93 years.The loss of outer hair cells with age is greater than inner hair cells and starts early in life[2].

1.3 耳蝸螺旋神經節細胞

SGCs 變性也是人類內耳衰老常見病因之一，可發生在耳蝸蝸頂和耳蝸底圈。實際上，在人類和其它哺乳動物中，SGCs 損失程度遠超內毛細胞。這一重大發現說明神經變性并不簡單繼發于突觸內毛細胞損傷[2]。

SGCs 退化并沒有導致聽覺腦干反應（auditory brainstem response,ABR）閾值升高，似乎也沒有導致聽閾提高，因此一直被認為不是老年聾的主要原因[10]。但由于SGCs 損失使中樞神經系統刺激編碼信息不足，可能導致難以區分語音，尤其在噪音環境下更為明顯。

2 老年性聾中樞聽覺系統改變

中樞聽覺系統指聽神經以上的腦干和大腦半球中的聽覺結構。老年性聾從耳蝸核（cochlear nucleus,CN）到初級聽覺皮層（primary auditory cortex,A1）都發生了一系列年齡相關性重要改變。最常見的中樞聽覺改變是輸入功能下降和潛在神經纖維退化。學者們對中樞聽覺系統進行了動物模型和人類影像學研究。下文首先回顧動物模型研究。

2.1 動物模型研究

年齡相關性CN 和A1改變是目前研究的重點。動物模型發現很多年齡相關性CN 改變，包括：①Fisher-344 大鼠背核（dorsal cochlear nucleus,DCN）中甘氨酸介導的抑制作用下降[11]；②在C57BL/6J小鼠中DCN 和后腹核（posteroventral cochlear nucleus,PVCN）含有鈣結合蛋白的神經元比例和數量增加；③PVCN 中含有小白蛋白和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫黃遞酶（nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen phosphate diaphorase,NADPH-d）的神經元數量增加[12]；④前腹核（anteroventral cochlear nucleus,AVCN）高頻區域自發性微型興奮性突觸后電流（miniature excitatory post-synaptic currents,mEPSC）下降；⑤DCN 中復雜信號時間處理出現年齡相關性下降[13]。上述這些研究顯示年齡相關性鈣結合蛋白變化會破壞鈣穩態，導致突觸傳遞受損、神經可塑性下降和神經元變性。AVCN 球狀叢細胞（spherical bushy cells,SBC）和球形叢細胞（globular bushy cells,GBC）對水平方位時間編碼至關重要，因此AVCN年齡相關性突觸改變可能導致聲源定位能力和聲音頻率處理能力變差。此外，DCN 的變化可能是老年人時間編碼能力下降的基礎[13]。

上橄欖核復合體（superior olivary complex,SOC）在聲源定位處理兩耳時間差和強度差中起重要作用，其將上述信號傳至下丘（inferior colliculi,IC）和內側膝狀體（medial geniculate nucleus,MGB）同時也將信息反饋給更低級的聽覺中樞（CN 和聽神經）。年齡相關性SOC的研究很有限。有研究發現Sprague-Dawley 大鼠中存在年齡相關性斜方體內側核（medial nucleus of the trapezoid body,MNTB）軸突和樹突變性以及突觸末端退化[14]，但尚未在Fischer 344 大鼠中觀察到外側上橄欖核（lateral superior olive,LSO）和內側上橄欖核（medial superior olive,MSO）的神經元退化。恒河猴的MSO 中存在小白蛋白和NADPH-d年齡相關性改變，但在LSO 和MNTB 中未觀察到上述改變。這些研究提示衰老引起的非人類靈長類動物的聽覺處理能力尤其是聲源定位能力受損可能與上述改變有關。

IC是整合單耳和雙耳信息的重要結構，它和其它中繼站同時處理復雜聽覺信號。年齡相關性IC改變包括：①γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）介導的抑制作用顯著下降[15]；含有小白蛋白的神經元數量增加[12]；③含有鈣結合蛋白和鈣調蛋白的神經元數量減少[16]；④SMI-32免疫反應性神經元數量減少和非磷酸化神經絲蛋白水平下降[17]。這些改變影響了雙耳信息的整合及聽覺信號的時間處理。

MGB 通過對聽覺信號進行過濾、增強后，將聽覺信息傳遞至皮層和皮層下結構。GABA介導的抑制性輸入對MGB 的聽覺處理至關重要。這種抑制性神經傳遞是通過突觸與高親和力GABA受體A結合而進行。在老年大鼠MGB 中發現GABA 受體A密度及其介導的補體細胞Cl 離子電流降低超過45%。恒河猴MGB 中含有小白蛋白神經元數量有所增加[18]。Long Evans 和Fischer-344 大鼠MGB 中含有鈣結合蛋白神經元數量減少[16]。這些結果表明MGB抑制性神經遞質存在明顯的年齡相關性下降，這些變化可能對復雜聽覺信號處理起負面作用。

很多研究發現年齡相關性A1 改變，包括大鼠A1中鈣結合神經元數量減少、V/U形感受型神經元數量和放電減少、含有非磷酸化神經絲和蛋白質神經元數量減少、V 層復雜受體神經元數量和放電增多[19]等。這些研究提示A1 中V 層神經元年齡相關性改變可能是言語信號信/噪比減小的原因[20]。研究還發現A1處理能力改變與年齡相關性認知下降有關、外周聽力損失加劇A1 中年齡相關性神經膠質細胞變、A1年齡相關性突觸前和突觸后GABA神經傳遞降低[21]等。這些研究提示聽覺信號時間處理能力下降與年齡有關，可能是老年人言語感知能力下降的主要原因。

值得注意的是，中樞聽覺功能下降可能由外周聽覺功能下降引起，也可能獨立于外周聽覺功能。但外周聽覺功能下降會加速中樞聽覺系統改變。例如，許多實驗已證實外周聽力損失后中樞系統頻率感受區域重新分布[22]。Robertson 等[23]發現單側耳蝸損傷后35-81 天，豚鼠中樞皮層重組，聽覺皮層對鄰近受損頻率的其它頻率有反應。耳蝸病變后幾個小時也觀察到類似現象。

2.2 人類影像學研究

目前采用神經影像學技術研究人類聽覺中樞的老齡化改變的主要方法之一是核磁成像技術（magnetic resonance imaging,MRI），人們用MRI測定大腦容積，用MRI頻譜分析大腦神經化學及代謝改變。

研究發現：隨著年齡增長正常老年人出現大腦灰質和白質體積縮小，皮質變薄[24]。Hedman等[25]回顧了56 項關于健康成年人年齡相關性腦容量的研究發現，35歲時每年大腦容量損失為0.2%，到60歲時達到0.5%，60 歲以后超過0.5%。年齡相關性顳葉體積、海馬體積和前額葉皮層體積明顯縮小。上述神經網絡改變導致認知功能受損，比如言語識別記憶能力、學習和聯想能力、注意力等。采用MRI技術研究老年性聾患者聽覺中樞的文章較少。Lin等[26]對126 名年齡在56-86 歲，聽力損失從正常到重度感音神經性耳聾患者的研究發現：老年性聾患者整個大腦容積和右側顳葉容積有較高的下降率。此外，中樞聽覺通路存在一系列改變，包括顳葉中上回、額葉上中回、A1、枕葉和IC 中灰質體積縮??；鄰近聽覺皮層區域灰質和白質體積縮??；SOC、IC、聽皮層中各向異性分數（fraction anisotropy）下降等。上述研究說明：老年性聾不僅會導致聽覺中樞出現繼發性病理改變，也會導致不直接參與聽覺處理的其它區域發生改變。外周聽力損失與繼發于外周聽力損失的皮質重組機制可能會進一步損害老年人聽力和理解能力。

MRI 頻譜分析發現輕度老年性聾患者存在年齡相關性谷氨酸和N-乙酰天門冬氨酸水平下降，中度老年性聾患者乳酸水平升高。但青年和老年受試者中GABA 濃度沒有顯著變化。然而Gao等[27]研究結果與此相反，他們發現與正常聽力者對比，老年性聾患者中GABA 濃度明顯下降，并與500-4000Hz 平均聽閾呈負相關。這項研究結果說明：老年性聾患者中樞聽覺功能改變可能與GABA 能神經傳導失調有關。

3 老年性聾認知功能改變

3.1 外周聽覺功能、中樞聽覺功能與認知功能的關系

外周聽覺功能、中樞聽覺功能和認知功能相互關聯又相互獨立（圖2）。老年聾言語理解能力下降可能與上述三個方面都有關，并且存在明顯的個體差異。

圖2 外周聽覺功能、中樞聽覺功能與認知功能的關系Fig.2 Relationship between peripheral auditory function,central auditory function and cognitive function

外周聽力下降可以導致處理聽覺刺激的更高水平認知功能下降。聽力受損的人在進行工作記憶、聽覺和視覺回憶任務等認知測試時存在困難，需要更長的時間做出準確的判斷。即使外周聽力正常，中樞聽覺功能下降也會導致認知功能下降和癡呆等。研究發現中樞聽覺功能障礙患者合并老年癡呆的風險顯著增加[28]。Gates[29]采用特殊噪聲環境下言語測試方法-同側競爭信息的合成句子識別（synthetic sentence identification with ipsilateral competing message,SSI-ICM），發現相比單側中樞聽功能障礙，雙側中樞聽功能障礙患者認知障礙或患有癡呆的風險提高2 倍以上。此外，阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）患者在確診前五年到十年已存在中樞聽功能受損[30]。

衰老引起的認知功能下降也會導致言語處理能力下降。主要受損的認知功能包括：聽覺記憶障礙、注意力障礙、與聽閾有關的執行功能障礙等[31]。

3.2 老年聾與認知功能下降假說

學者們一直在探索老年聾與認知功能之間的因果關系。目前的假說主要有認知負荷假說（cognitive load on perception hypothesis）、感覺剝奪假說（sensory deprivation hypothesis）、信息退化假說（information degradation hypothesis）、共同病因假說（common-cause hypothesis）、認知儲備假說（cognitive reserve hypothesis）等。但沒有一種假說能對老年聾與認知功能下降的因果關系提供全面的推測。

認知負荷假說認為：認知功能下降使認知負荷增加，導致聽覺的感受能力下降[32]。

感覺剝奪假說認為：聽力損失導致認知功能永久下降[33]。老年聾之后出現的皮層重組提供了大量證據支持感覺剝奪假說。但也有研究表明，重度至極重度聽力損失兒童和患有長期耳聾的青年人與他們聽齡相同的正常人在智力測試中的表現相似，這似乎與感覺剝奪假說相矛盾。因此，聽力損失不是認知下降的唯一因素，而是因素之一。

信息退化假說認為：聽力損失導致可逆的認知功能下降，表明老年人更多地依賴認知功能來理解聽力下降出現的言語信號不足，因而對認知和工作記憶等提出了更高要求[34]。

共同病因假說認為：一個共同的病因機制導致老年性認知、聽覺和其他感覺能力下降[35]。有學者提出大腦共同的年齡相關性神經改變可以解釋這種理論，但目前數據不支持這種解釋。例如，在研究聽力受損和記憶的關系時，即使控制年齡和任務類型的影響，也可觀察到聽力受損和記憶的明確關系，證實聽力損失是認知下降的獨立危險因素。Wayne 等[36]進一步補充了這種理論：年齡相關性大腦改變導致感覺能力和認知能力下降，并且由于感覺能力下降增加了原本緊張的認知系統需求，進一步加重功能性認知障礙。

認知儲備假說認為：具有相似神經病理學表現的個體在有效利用大腦儲備能力方面存在顯著差異[37]。智力、受教育程度、職業水平、業余活動參與情況和社交網絡等都與認知儲備能力有關。如果感覺或認知需求超過了認知儲備能力，可能導致行為障礙。如果減少來自感覺方面的挑戰（比如通過助聽器或人工耳蝸改善聽力），行為障礙可能逆轉[36]。

4 老年性聾外周聽覺、中樞聽覺和認知功能的綜合評估、綜合管理

雖然目前對老年性聾與認知功能的關系沒有明確結論，但老年性聾被認為是一種與AD 和認知功能下降有關的疾病?！秶H癡呆癥預防、干預和護理委員會》估計[38]：通過盡早干預和改變生活方式以及聽力損失改善，全球1/3 的AD 患者可能免于發病或推遲診斷。Jayakody 等[39]研究發現：重度以上聽力損失老年患者中，人工耳蝸植入者比未植入者認知功能的表現要好很多。Cátia Azevedo 等[40]發現骨導助聽器可以作為適合于部分老年人的一種安全且有效的聽力康復措施。其他研究也得出類似的結論[41]。老年性聾患者的聽力改善是否可以顯著延遲或阻止認知功能下降尚待研究，但治療老年性耳聾的投入較小，患者卻可獲得明確的健康、社會和安全收益。

綜上所述，對老年性聾患者應當采取外周聽覺、中樞聽覺和認知功能的綜合評估，才能全方位了解老年性聾患者的狀態和個體化差異。目前臨床大部分聽覺檢查局限于外周聽覺功能檢測，未來研究應該在實驗基礎上建立有效的中樞聽覺篩查方法。此外，還應建立老年性聾認知評估方案，并明確誰來做評估的問題。治療策略不僅包括提高外周聽覺的各種方法，還應包括聽覺康復訓練和心理咨詢。耳鼻咽喉頭頸外科醫生應該熟悉這個復雜主題的多學科信息，還應成為整個聽覺通路及臨床康復研究的領導者！