老年性聾患者復雜聽覺場景事件相關電位的特征研究

黃賀梅 劉履方 蔡躍新 李佳鴻 陳桂生 鄭億慶*

1 中山大學附屬第七醫院耳鼻咽喉科(深圳 518107)

2 中山大學附屬第七醫院康復醫學科(深圳 518107)

3 中山大學孫逸仙紀念醫院耳鼻咽喉頭頸外科(廣州 510120)

聽力損失是老年人身體功能衰退的常見表現之一[1]，世界衛生組織2021年《世界聽力報告》指出，中度及以上聽力損失的患病率隨著年齡的增長呈指數增長[2]。我國60 歲以上老年人聽力殘疾人數超過2000 萬[3]。年齡相關性聽力損失（age-related hearing loss,ARHL）也稱為老年性聾，它被定義為進行性，雙側對稱性的年齡相關的感音神經性聽力損失，以高頻聽力下降最為明顯[4]。

聽覺言語理解障礙是最困擾老年性聾人群的問題，Mitchell 等[5]表明，只有23%的老年性聾患者真正受益于助聽器。除了外周聽力損失外，中樞加工缺陷[6]以及認知缺陷[7]也參與老年人聽覺處理能力下降的過程。Mukari等[8]研究結果表明較好耳高頻平均值主要與安靜環境下的語音識別有關，而噪聲環境下的語音識別能力主要通過認知能力進行衡量。時間壓縮閾值（time-compression threshold，TCT）是指使用自適應方法測量的語音速率變化時的語音識別閾值，Versfeld 和Dreschler[9]的研究結果證實了TCT 測試能夠比平穩噪聲下言語接受閾更好地評估個體的語音理解能力。

“雞尾酒會效應”是指在復雜聲學環境中選擇性關注特定聲源的能力[10]，它對于空間中的交流和定向都至關重要。在具有挑戰性的聲學環境中年齡對理解聲源信息的能力產生更為明顯的影響。在目標聲源的位置發生快速且意外變化時，需要靈活且快速的切換聽覺空間注意[11]，然而注意力抑制能力隨年齡增長而下降，影響了聲源信息的提取理解。

事件相關電位（event related potential，ERP）是給予神經系統特定的刺激或使大腦對刺激的信息進行加工，在該系統和腦的相應部位產生的可以檢出的、與刺激有相對固定時間間隔和特定相位的生物電反應，可反應大腦高級皮層對特定刺激的中樞腦反應[12]?！半u尾酒會”任務中皮層網絡活動可由包括N1、P1、N2在內的事件相關電位成分進行反映。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

老年性聾組：60歲以上老年人25名（9名男性和16名女性；平均年齡69.2±5.46歲），右耳平均聽閾31.40±8.48dB HL，左耳平均聽閾33.15±9.16 dB HL。

納入標準：①以高頻聽力損失為主的雙側對稱性聽力損失（基于WHO-1997標準，聽力損失被定義為0.5～4kHz平均聽閾＞25 dBHL；非對稱性聽力損失被定義為兩個或以上頻率耳間差≥15dB[13]）；②調整后的MMSE評分提示認知正常（文盲者＞19分，小學文化水平者＞22分，中學或以上文化水平者＞26分）。

排除標準：①傳導性聽力損失；②任意耳鼓室圖非A 型；③耳部外傷或手術史；④嚴重中樞神經系統疾病史；⑤嚴重心血管疾病史。

年輕對照組：25 名聽力正常的健康年輕人（13名男性和12名女性，平均年齡24.6±4.1歲）。右耳平均聽閾9.45 dB HL±3.72 dB HL，左耳平均聽閾9.80±3.20 dB HL。所有參與者均無神經系統、耳科或全身疾病史。聽力均值及標準差見圖1。

圖1 受試者聽力圖Fig.1 Audiogram of subjects

在實驗之前，所有參與者均被告知實驗流程，并簽署了書面知情同意書。該研究已獲得中山大學孫逸仙紀念醫院倫理委員會批準（倫理號：SYSEC-KY-KS-2021-311）。

1.2 測試方法

1.2.1 “雞尾酒會”場景事件相關電位

在環境聲小于25dBA 的房間中，聲刺激經過Lenovo筆記本電腦，利用耳罩式耳機重放生成的虛擬聲像模擬在水平方位角-75°、-45°、0°、+45°、+75°(+代表右側，-代表左側)五個參考位置進行目標信息的定位和識別。初始信號約為65dB SPL，并根據受試者聽覺舒適閾水平對信號強度進行調整。使用Neuracle 32導腦電儀收集腦電數據，阻抗保持在50 kΩ 以下，采樣率1000Hz，設置帶通（0.1～70Hz）和陷波（50 Hz）濾波器。

水果名稱（菠蘿、西瓜、香蕉、荔枝）以及數字被用作刺激，材料由以普通話為母語的兩位男性及三位女性進行錄制。使用Adobe Audition 軟件將水果詞語片段調整為600ms，數字片段為400ms，通過華南理工大學HRTF 轉換為立體模擬聲文件。播放“水果-數字”的刺激，目標事件與6個數字中的1個（“1”，“3”，“4”，“6”，“7”，“8”）以偽隨機組合在-45°或+45°的位置出現。在水果播放后的800ms 出現數字，即其間有200ms間隔，圖2為模擬揚聲器位置及基本測試流程。

圖2 “雞尾酒會”聽覺任務揚聲器位置及基本流程圖Fig.2 Speaker locations and basic flowchart for the ＂cocktail party＂auditory task

實驗為2×2×2 混合設計，個體內效應為注意力情況和聲源情況，個體間效應為分組。參與者的任務是注意目標水果（菠蘿），并在其數量為“3”時做出響應。分散注意力情況需要同時對兩側目標刺激做出響應，集中注意力情況只需要注意和響應其中一個位置的目標。所有參與者均完成分散注意力，集中左側，集中右側三輪測試。單聲源情況目標刺激單獨呈現，多聲源情況在-75°、0°及+75°位置同時出現三個不重復的干擾聲，兩種條件交替呈現。練習完成后，共有360 次試驗，每一試次1200ms，間隔800～1200ms，模塊間設置休息時間，實驗共持續約30分鐘。

1.2.2 認知量表

利用中文版簡易精神智能量表（Mini-Mental State Exam,MMSE）對總體認知情況進行評估。

1.2.3 語速識別閾值測試

語音材料來自普通話噪聲下言語測試語料庫[14]，共12 個句表。參與者母語為中文，普通話交流流利。要求被試復述聽到的內容，記錄正確率為50%時語速。

1.2.4 ERP分析

使用EEGLAB 在MATLAB R2019a 中對數據進行預處理和分析。帶通濾波設置為0.5～20 Hz，手動去除偽跡并插補電極后將數據進行全腦平均重參考，以事件進行分段后對-500～1500ms 內的數據進行檢測，剔除標準為分段的極差值＞200 μv或單個采樣點的最大電壓階躍＞50 μv。

個體數據按照測試場景分別疊加平均，每個聽覺場景各60試次，控制偽跡剔除率＜10%。水果名稱刺激誘發的ERP 成分的峰值被定義為特定潛伏期窗口內的最大正值或負值（P1:在語音開始后20～120ms 出現于FCz；N1:60～160ms 于Cz；P2:160～260ms 于FCz，其峰值和潛伏期在Cz 電極進行測量）。CNV 被量化為言語開始后600 至700ms 時間間隔內Fz處的平均振幅。

1.2.5 溯源

使用標準化低分辨率電磁掃描成像技術（Standardized low-resolution brain electromagnetic tomography，sLORETA）對CNV 成分的神經起源進行研究。sLORETA 使用MNI模板及并利用6239個體素進行標準化電流密度的評估，其已被證明能夠對可能的腦源進行可靠定位，方法基于統計非參數映射并使用5000 次隨機置換進行檢驗及多重比較校正。顯著體素（P＜0.05）表明組間存在差異。

1.3 統計分析

使用SPSS 軟件(vision 25.0; IBM Corporation,Armonk,NY,USA) 進行統計分析。對各ERP 成分振幅和潛伏期分別進行重復兩因素的三因素混合設計的方差分析，若變量間存在交互效應，則進行簡單效應檢驗。利用η2p進行效應量評估。

對于各項數據，滿足正態分布的兩連續變量間相關選用Pearson 相關性分析，否則選用Spearman相關性分析。

2 結果

2.1 事件相關電位成分

水果刺激誘發了典型的P1-N1-P2 復合體，見圖3，分別在約60ms、110ms 和210ms 達到峰值。與年輕組相比，老年性聾組P1 潛伏期延長（F=13.985,P=0.001），P1 振幅下降（F=5.878,P=0.020），N1 振幅提高（F=4.301,P=0.049），N1潛伏期延長（F=6.067,P=0.021）。相比單聲源情況，多聲源情況P2 峰值潛伏期延長（F=5.869,P=0.025），分散注意力情況下P2振幅較集中注意力情況提高（F=5.540,P=0.029）。

圖3 Fz、Cz及Pz電極ERP成分(n=50)Fig.3 ERP components of Fz,Cz and Pz electrodes(n=50)

在P2 成分后出現明顯的CNV 成分。聲源情況、注意力情況及老年性聾均影響CNV 振幅，老年性聾組振幅較年輕組顯著降低（F=5.174,P=0.027），多聲源或分散注意力情況下出現更小的CNV（聲源：F=19.755,P＜0.001；注意力：F=6.939,P=0.011）。圖4表示各情況下CNV 振幅及相關成分潛伏期的均值，表1列出三因素方差分析結果。

表1 ERP成分振幅及峰值潛伏期的三因素方差分析結果（F值及效應量η2p）Table 1 Results of ANOVAs of ERP amplitudes and peak latencies(F value and effect sizes η2p)

圖4 ERP成分振幅和潛伏期條形圖Fig.4 Amplitude and latency bar graphs of ERP components

2.2 激活區溯源

使用sLORETA 分別在單聲源和多聲源情況下在最大差異的CNV 峰值點比較年輕組及老年性聾組的腦區激活差異。單聲源情況下老年性聾組枕葉的激活顯著減弱，主要集中在舌回和楔葉區域（BA17、18 區，t=-4.396，P＜0.001，圖5a）；多聲源場景下老年性聾組包括舌回、楔葉、顳葉顳上回和顳中回（BA39 區）以及頂下小葉（BA40 區）的激活出現顯著減弱（t=-5.569，P＜0.001，圖5b）。

圖5 基于sLORETA 的大腦區域激活分析Fig.5 activation of brain regions as revealed by sLORETA analysis

a)單聲源情況下老年性聾組舌回和楔葉區域（BA17、18 區）激活顯著減弱(t=-4.396，P＜0.001)；b)老年性聾組在多聲源情況下包括舌回、楔葉、顳葉顳上回和顳中回（BA39 區）以及頂下小葉（BA40區）的激活顯著減弱(t=-5.569，P＜0.001)。

2.3 相關性研究

在老年性聾組內，年齡與CNV 峰值振幅呈負相關(r=-0.460,P=0.021，圖6a)，與P1 潛伏期呈正相關(r=0.419,P=0.037，圖6b)。同時MMSE 總分與N1振幅呈負相關(r=-0.643,P=0.002，圖7a)，與N1潛伏期呈負相關(r=-0.601,P=0.002，圖7b)。在14 名老年性聾受試者中獲得的TCT 結果與CNV 振幅呈正相關(r=0.601,P=0.023，圖8)。

圖6 年齡與ERP成分間相關性Fig.6 Correlation between age and ERP components

圖7 認知量表與N1相關性Fig.7 Correlation of cognitive scales with N1

圖8 CNV振幅與TCT相關性Fig.8 Correlation between CNV amplitude and TCT

3 討論

本研究對老年性聾患者在“雞尾酒會”場景下定位及言語識別過程中的事件相關電位進行了分析，并結合認知量表和語速識別閾值測試分析其言語辨別能力下降的中樞處理機制。與年輕人相比，老年性聾患者的注意準備及注意力資源的預期分配能力顯著下降，并且這種下降與年齡增長相關，參與了快速語音識別能力下降的過程。

在語音識別任務中，老年性聾組在各個場景下均表現出較年輕組CNV 振幅的下降，說明其在相同難度任務中注意準備能力較差。CNV 可分為早期和晚期。早期的CNV 反映了與感知警告刺激有關的定向過程，而晚期的CNV 則與對隨后的命令性刺激作出反應所需的預期和準備過程有關。Zanto等[15]研究表明，老年人利用時間線索引導注意力的能力低于年輕人，更難將注意力分配到預先指定的時間點，同時CNV 的與年齡相關的延遲與運動和知覺過程自上而下控制的下降有關，本研究中在老年性聾組內發現的年齡相關的CNV 振幅下降和P1 潛伏期延長提示基于時間的預期注意過程和聽覺注意的靈活調控存在年齡相關的缺陷。Wostmann 等[16]的研究沒有發現CNV 振幅與年齡相關的差異，表明在健康老齡化過程中保留了準備性注意力分配的基本神經機制。然而，本研究在分散注意力多聲源情況下觀察到了年齡相關的CNV 降低，在單聲源情況中沒有這種相關性。這可能說明老年性聾的長期聽覺輸入減少和聆聽負荷增加已經影響到了多聲源情況下預備性注意力分配的能力，但在單聲源情況下這種能力仍然得以保持，這也符合老年性聾患者日常生活中嘈雜環境交流困難的特點。我們在老年性聾患者中發現了更好的快速語音識別能力與更高的CNV 振幅相關，提示注意力分配和準備能力與言語辨別能力存在一定關系，選擇性注意能力的下降參與了老年性聾言語辨別能力障礙的中樞過程。

同時，老年性聾患者的N1 振幅相對于年輕人更高。N1 是傳入聽覺刺激早期自動處理的相關成分，它少部分依賴于早期注意過程[17]。同時老年性聾組內MMSE 總分與N1 振幅及潛伏期存在相關，提示較好的早期注意與總體認知水平的保持有關。有報道指出，年齡較大的參與者中N1 振幅的提高通常與下降補償假說一致，提示老年人在任務執行期間表現出額外的大腦活動以抵消與年齡相關的神經認知缺陷。與年輕組相比老年性聾組N1潛伏期的延長與早期聽覺注意的延遲有關，James 等[18]將聽覺神經處理速度定義為Click 聲誘發的聽覺誘發電位的P1 和N1 潛伏期，結果表明時間扭曲語音的處理受到較低水平的聽覺神經處理和較高水平的知覺運動和執行過程的影響。而老年性聾組中出現的與年齡相關的P1 延遲也提示了老年性聾人群中可能存在的聽覺處理能力損傷機制。

腦激活區溯源表明安靜情況下老年性聾患者注意準備能力的下降主要與楔葉和舌回的激活減少有關，楔葉參與認知過程，而舌回的異常被認為與選擇性注意和工作記憶異常有關。有fMRI 研究指出，聽覺任務中老年性聾患者表現出涉及舌回的連接減弱[19]。然而多聲源情況下，老年性聾患者的腦區激活減弱進一步擴大到了顳上回和顳中回，提示其聽覺皮層功能的減退，也表明在復雜環境言語理解過程中對于認知和聽覺信息處理的共同依賴。

總的來說，“雞尾酒會”場景事件相關電位研究結果發現了聽覺任務下老年性聾人群面臨的中樞處理困難。其注意資源的預期分配能力較年輕人有顯著下降，且隨著年齡的增加，聽覺注意準備能力下降，同時這種預期準備能力也與快速語音識別能力呈正相關，提示年齡相關的注意分配能力的下降可能參與了言語辨別能力下降的過程，該研究結果為老年性聾康復提供了思路和研究基礎。

60 歲以上老年人聽力損失患病率超過65%[2]，且受到文化程度影響[20]。本次研究中未能募集到足夠樣本量的聽力正常老年人進行比較分析，但在與年輕人比較的基礎上，結合既往研究結果在老年性聾組內進行了研究。未來研究中我們將進一步擴大樣本量，以明確聽力損失和老化對于老年人中樞聲處理的影響。