放射性金屬核素及其核醫學應用

張志豪，朱晨億，叢容，張濤

成像和治療是核醫學兩個重要的組成部分，兩者相互補充?；诜派湫院怂氐乃プ冾愋秃歪尫派渚€的特性，使其在核醫學領域中有不同的應用場景。診斷用核素通過在衰變過程中發射光子而對疾病相關組織成像，獲得其生理功能狀態信息，包括γ釋放核素和正電子（β+）釋放核素；而治療用核素則濃集結合于靶組織，依靠其發射的射線粒子（多為β-或α 粒子）破壞病變組織達到治療疾病的目的[1]。自1990 年起，研究人員開始著力于將正電子發射核素（主要是放射性金屬核素）引入醫學領域。早期正電子發射體層成像（PET）一般使用18F、15O、13N、11C 等非金屬核素，而近年發現金屬核素因具有與生物學進程相適應的半衰期及溫和的標記條件，為核醫學的發展提供了新的選擇?；诮饘俸怂亻_發的核藥物/放射性藥物，已廣泛應用于腫瘤、神經精神系統、心血管等重大疾病的診斷、治療及實時監控，拓展了PET 等成像技術的臨床應用空間[2]。本文綜述了常用診斷和治療性放射金屬核素的物理化學性質和適用于放射性金屬核素的螯合劑、代表分子探針/放射性藥物及在生物醫學中的應用前景。

1 診斷核素及發射計算機斷層顯像

核素診斷成像需要放射光子的放射性核素，如產生γ 射線或β+的湮滅光子，且不伴隨α 或β-粒子發射。目前臨床使用的顯像設備多為γ射線探測器，如γ 相機及發射計算機體層成像（emission computed tomography，ECT）等，其中ECT 又分為單光子發射體層成像（SPECT）和PET 兩類，使用ECT 對組織器官進行斷層探測，可得到三維立體影像，對病變組織的定位更加精確。PET 與SPECT 這2 種成像技術的不同之處和優缺點見表1。

表1 SPECT 與PET 特征對比

1.1 PET PET 的成像原理是核素在衰變過程中可以發射出正電子，發出的正電子在與電子碰撞后發生湮滅，同時向相反方向發射一對能量為511 keV的γ 光子，PET 檢查設備捕獲這些光子后通過計算機校正，即可獲得被測器官的三維影像[3]。此外，PET成像可定量測定體內藥物或生物標志物，是評估某一治療藥物可否用于靶向受體的重要手段。PET 檢查常用的金屬核素的物理化學性質、放射性標記條件、代表性探針和應用領域見表2。

表2 PET 成像常用金屬核素的理化性質、代表性探針和應用領域

1.1.168Ga 標記探針68Ga 具有較短的半衰期（67.6 min），這決定了68Ga 不適于運輸，但68Ga 可以通過68Ge/68Ga 發生器獲得，有效地解決了其供應的問題，也為核醫學技師提供了充足的準備時間。68Ga 可與DOTA、NOTA、HBED-cc 等多種常見的螯合劑進行快速定量的放射性標記，在應用TRAP、DATA 等螯合劑時，甚至可在室溫、溫和pH（pH 值一般在3.5 或4.5 左右）及較低的底物濃度下進行標記。在通常情況下，68Ga 可與具備治療性質的核素177Lu 聯用，為“診療一體化”的方案提供了便利?；?8Ga 的優異特性，其成為研究和臨床實踐中常用的診斷核素，針對多種靶點的探針/藥物都有采用68Ga 進行標記的實例。68Ga 標記化合物多采用DOTA 進行修飾，如針對生長抑制受體靶點的含奧曲肽類似物68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-NOC[14]。Hofmann 等[15]研究發現68Ga-DOTA-TOC 用于檢測神經內分泌瘤時表現優異，在其檢測的病例中，68Ga-DOTA-TOC 的病灶檢出率達到100%且具有較高的腫瘤顯像對比度，與111In 標記的同類物質相比更具優勢。針對CXC 族趨化因子受體4 研制的68Ga-Pentixafor 具有較好的體內穩定性及腫瘤攝取，該探針具有良好的親水性，能夠快速從腎臟清除[16]。以伊文思藍結構為基礎的68Ga-NOTA-NEB 在臨床轉化方面取得了較大進展。使用68Ga-NOTA-NEB 進行淋巴病變病人的PET 成像，PET 影像上可觀察到病人的淋巴病變，獲得的疾病信息多于99Tcm-SC 淋巴顯像且更準確[5]。在臨床研究及新藥上市方面，68Ga 標記藥物同樣取得了較好的成績。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了68Ga-DOTA-TATE 藥物用于生長抑制素受體陽性神經內分泌腫瘤的診斷。2020 年12 月1 日，FDA 批準了第1 個用于前列腺癌的前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）陽性病變的PET 診斷劑68Ga-PSMA-11。68Ga-PSMA-11 通過PET 成像可以顯示人體組織中PSMA 陽性的前列腺癌病變。除此之外，68Ga-Pentixafor、68Ga-FAPI 等藥物也正在進行臨床研究。

1.1.289Zr 標記探針89Zr 有較長的半衰期，與大多數抗體的生物代謝周期匹配良好。89Zr 與124I 和64Cu相比，89Zr 發射的正電子能量更低，因此對組織的損傷更小，并且PET 影像具有更高的分辨率，可以在低注射量的情況下更清晰地顯示病變。89Zr 適配的螯合劑DFO 可以通過幾種不同的共軛連接方式與抗體連接，為89Zr 標記的單克隆抗體提供了便利條件。目前，已經對89Zr 標記的單克隆抗體進行了大量臨床前研究，以分析抗體藥物在體內的代謝過程并評估腫瘤治療的療效。使用89Zr 的PET 免疫技術進行的臨床前和臨床研究表明，89Zr 免疫技術可以充分反映腫瘤病人體內抗體的分布和代謝[17]。

1.1.3 其他常見金屬核素標記探針及臨床研究進展 目前，用于PET 成像的64Cu、45Ti、52Mn、86Y 主要采用加速器制備，與反應堆生產相比，加速器生產放射性核素技術上更困難，規模更小，價格更昂貴。但加速器可生產無載體、高比活度的核素，以及某些不能用反應堆生產的缺中子、短壽命的放射性核素，成為獲取醫用放射性核素主要途徑之一。近年來，64Cu、45Ti、52Mn、86Y 等標記的探針也取得了一些進展。例如，64Cu-ATSM 在乏氧顯像中對腫瘤治療前療效預測及預后評估、早期療效評估、優化治療方案等方面具有重要臨床應用價值[7]。Severin 等[18]開發的[45Ti]（salan）Ti（dipic）具有用于腫瘤成像的潛力。Graves 等[19]成功地將p-SCN-DOTA 添加到TRC105，得到的52Mn-DOTA-TRC105 在動物實驗中展現出良好的靶本比。86Y 標記促黑色素細胞激素（α－MSH）和促胃液素釋放肽86Y-DOTAReCCMSH（Arg11），與64Cu-DOTA-ReCCMSH（Arg11）相比，86Y 標記的化合物具有更高的腫瘤攝取以及較低的肝臟滯留。

1.2 SPECT SPECT 成像原理是將放射性同位素組成的示蹤劑注入人體。示蹤劑濃聚在受試器官中后，受試器官被視為γ 射線源。數據通過連續旋轉的探測器獲得，隨后通過計算機進行處理，便獲得了器官的橫截面影像。SPECT 成像常用的金屬核素的理化性質、代表性探針及應用領域見表3。

表3 SPECT 成像常用金屬核素的理化性質、代表性探針和應用領域

1.2.199Tcm標記探針99Tcm具有多種價態，可與多種螯合劑形成對應的配合物；半衰期（6.09 h）適中，適合放射性藥物合成，便于分發到醫院，按劑量制備、給藥，且利于收集臨床有用圖像。另外，99Tcm可通過廉價的便攜式99Mo/99Tcm發生器制備，這有效解決了全球配給的問題。99Tcm還具備無其他粒子輻射的優點，使用γ 相機即可獲得對物體的輻射損傷小且具有良好分辨率的SPECT 成像。由于不會輻射殺傷紅細胞輻射，對病人和工作人員的輻射傷害都較低。99Tcm標記的放射性藥物的輻射有效劑量低于68Ga 標記的放射性藥物。這些優點使99Tcm多年來一直用于臨床。

目前，99Tcm標記的藥物已廣泛應用于甲狀腺、心肌、骨相關疾病以及腫瘤的臨床診斷與臟器功能的評估。20 世紀60 年代，基于99Tcm的新型顯像劑的開發僅限于用于肺灌注成像的99TcmMAA 和用于肝臟成像的99Tcm-sulfur colloid 這類混合物。20 世紀70 年代末至80 年代初，首個在臨床應用且化學特征明確的是心肌灌注劑的99Tcm-MIBI，這標志著99Tcm放射性藥物的發展進入了一個新紀元。隨后，其他用于心肌灌注成像的藥物（tetrofosmin）、評估肝膽功能（N-羥乙基亞胺二乙酸，HIDA）和腎小管功能（亞錫巰乙甘肽，MAG3）的藥物也相繼問世。除此之外，99Tcm標記的尿素類PSMA 小分子抑制劑的研發取得了進展。99Tcm能用于指導手術治療，Robu 等[21]首次應用99Tcm-PSMA-I&S 進行放射性導向手術，取得了較好的效果。由于99Tcm-PSMA-I&S 能夠與血漿蛋白高度結合，其在體內清除緩慢，術中能發現所有在68Ga-PSMA-11 PET/CT 中觀察到的可疑病灶。另外，99Tcm-MIP-1404 已完成Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床轉化[22]，應用于診斷局部復發或轉移、監測治療反應、評價前列腺癌病人是否原發及其分期，是極有希望批準投入臨床使用的靶向PSMA 的放射性藥物。

1.2.2111In 標記探針111In 的半衰期（2.8 d）較長，使得這種放射性核素可用于動力學緩慢的生物分子的SPECT 成像，如抗體及其片段采用111In 標記就具備優勢。111In 標記的生物靶向劑，如111In 標記的HER2 納米抗體已實現SPECT/CT 顯像。Massa 等[23]研發的111In-DTPA-2Rs15d-HLC 探針結構式和相對分子質量明確，與HER2 的親和力保持在納摩爾水平，該探針在HER2 陽性SKOV3 腫瘤小鼠的SPECT/CT 成像顯示，腫瘤組織吸收高，肝、肺等正常組織攝取值較低，為進一步的臨床轉化打下了基礎。但由于111InCl3依靠回旋加速器生產，故生產成本較高，從而限制了其臨床應用。

2 治療核素

放射性治療藥物主要基于放射性α、β-治療核素研制。病人通過口服或注射放射性藥物能夠高度選擇性濃集在病變組織，靶向性地被病灶攝取，通過持續低劑量的射線產生局部電離輻射生物效應，從而抑制或殺死癌細胞而發揮治療作用。放射性金屬核素適宜的半衰期和標記條件也使其在治療疾病方面的應用得到快速發展，近期FDA 批準的放射性治療藥物，大部分都是基于放射性金屬核素設計出來的，充分發揮了放射性金屬核素在臨床治療中的重要作用。

2.1 β 治療核素 β-衰變粒子能量分布從0 到一個最大值，形成一個連續能譜，其電離能力比α 粒子弱，比γ 射線強。發生β-衰變的核素（如177Lu、90Y、67Cu）是目前臨床研究使用的放射性治療核素，常用的β-治療金屬核素的理化性質、代表性探針及應用領域見表4。

表4 常用β-治療核素的理化性質、代表性探針和應用領域

177Lu 衰變產生低能β-粒子，其γ 輻射較弱、射程較短，因此對正常細胞的殺傷力較弱，是一種向微小轉移病灶遞送能量的理想核素。177Lu 因具有較好理化性質和較溫和的標記方法，成為在實際臨床實踐中使用最廣泛的治療核素。

177Lu 標記的藥物已在神經內分泌腫瘤、前列腺癌等惡性腫瘤的臨床靶向放射性治療中取得了顯著療效。在對轉移性神經內分泌腫瘤病人的療效系統評價中，177Lu-DOTATATE 肽受體放射性核素治療具有良好的效果，且其副作用較小[34]，是無法手術或轉移性神經內分泌腫瘤病人有效的治療方法，2018 年，177Lu-DOTATATE 被FDA 批準臨床應用。同樣地，177Lu 在前列腺癌治療的應用也取得了進展，177Lu-J591 作為放射性免疫治療藥物，其中，人源化單克隆抗體J591 能靶向PSMA，177Lu 特異性輸送到前列腺腫瘤部位，177Lu-J591 有望成為靶向放射性治療藥物，利于在腫瘤進展早期根除微轉移病灶[25]。177Lu-PSMA 放射配體治療是對標準治療方案無效的晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的有效治療方案。其中，177Lu-PSMA-617 已于2022 年3 月被FDA 批準臨床應用。

2.2 α 治療核素 α 核素雖可達數百種，但能應用到靶向治療藥物的并不多。由于α 核素較短的射程，在衰變過程中釋放的α 射線僅能穿透數個細胞，可以將其輻射的細胞毒作用局限于很小范圍內，適合用于小體積、均質性腫瘤的靶向治療。通過將α 核素輻射的殺傷作用局限于高度特異性的區域并嚴格控制其在非目標組織器官內的濃集，治療的安全性得以提高。雖然α 核素在供應方面嚴重不足，但因其優良的理化性質，一直以來都是癌癥靶向治療的研究熱點。常用的α 治療金屬核素的理化性質、代表性探針及應用領域見表5。

表5 常用α 治療核素的理化性質、代表性探針和應用領域

2.2.1223Ra 標記探針 2013 年，首個應用于臨床的α 核素藥物223RaCl2（Xofigo）被FDA 批準，用于治療伴有骨轉移但無臟器轉移的去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）。臨床Ⅲ期研究表明，CRPC病人接受完整6 個周期的223Ra 治療后可提高總生存期及減少骨痛[39]。223Ra 雖然缺乏與之匹配的螯合劑，但其可模擬鈣離子單獨成藥，進而與骨骼中的羥基磷灰石形成復合物，實現選擇性地靶向骨骼[40]。

2.2.2225Ac 標記探針225Ac 半衰期較長，可以遠距離生產，這增加了225Ac 用于臨床治療的可能性。目前，225Ac 在治療實體腫瘤方面的臨床研究取得了進展，如對于生長抑素受體陽性實體瘤的治療，Kratochwil 等[41]的研究表明單次劑量＞40 MBq 或重復劑量＞20 MBq225Ac-DOTATOC 時，每隔4 個月出現劑量依賴性急性血液毒性；2 例病人延遲超過4 年后出現治療相關腎功能衰竭，但與給藥放射性無關。這些數據為225Ac-DOTATOC 的進一步臨床應用和研究奠定了基礎。除此之外，225Ac-PSMA-617 治療晚期mCRPC 療效顯著，文獻[42]報道2 例臨床難治性mCRPC 病人用225Ac-PSMA-617 治療后出現完全緩解。對于晚期病人，每8 周重復1 次225Ac-PSMA-617（100 kBq/kg 體質量）可達到最佳效果[43]。

目前，各種α 射線核素標記的分子探針開展腫瘤靶向治療的研究日益增多，α 射線核素靶向腫瘤治療將成為繼β-射線核素腫瘤治療之外新的治療方法。從理論而言，α 射線治療具有諸多優點，但其高線性能量轉移所致較強的細胞毒性在正常組織細胞也同樣適用，所以α 射線治療對分子探針的靶向性要求更高，α 射線治療在真正進入臨床之前，尚需進行系統的研究。

3 小結

放射性核素藥物經過百余年的發展，在全球疾病診斷和治療應用中具有不可替代的地位。近年來，金屬核素因其具有與生物進程相適應的半衰期及溫和的標記條件，為放射性藥物的研發提供了新的選擇，在臨床實踐中獲得了更多的應用機會。診斷性核藥作為PET/CT 或SPECT/CT 的示蹤劑，一直占據核藥主要市場。目前，89Zr 標記單抗已開展多項臨床前應用研究，99Tcm-MIP-1404 已進入Ⅲ期臨床，68Ga-DOTA-TATE、68Ga-PSMA-11 等已被FDA 批準用于臨床，在利用金屬核素用于診斷方面已取得了豐碩的成果。在β-治療金屬核素方面，177Lu-DOTATATE 和177Lu-PSMA-617 已被FDA批準用于臨床，使創新核藥得到廣泛關注，診療一體化與靶向放射配體療法成為研發熱點。α 射線核素靶向腫瘤治療將成為繼β 射線核素腫瘤治療之外新的治療方法，α 射線特有的高傳能線密度及低組織穿透性特征使其對腫瘤的治療更為有效，并成為近年來核醫學研究的熱點。但在α 射線核素靶向腫瘤治療真正進入臨床之前，尚需進行考察。

4 展望

各方面性能都理想的核素事實上并不存在，未來的發展趨勢將會基于不同的疾病類型、不同的目標器官與組織、不同的治療目的，甚至是對于不同分期的癌癥等因素選擇合適的核素。另外，由于在臨床中觀察到病人存在很大的差異性，需要提供給病人最有效治療的最佳劑量并且需要個性化每位病人的診斷和治療方案，其行之有效的解決手段就是通過使用分子影像技術來評估放射性藥物的藥代動力學、體內清除率以及劑量測定。綜上，提供這種個性化的放射性藥物，運用核醫學的手段解決臨床實際問題，以提高每位病人的生存率和生活質量的趨勢必將會持續增加。

隨著核醫學的不斷發展，“冷”藥與“熱”藥可互相轉化，成為了目前新藥研發的一個新途徑。在核醫學領域中，“熱”藥是指帶有放射性元素的藥物，相對應的不帶有放射性元素的藥物則稱之為“冷”藥。例如，奧曲肽作為“冷”藥嚴格遵循劑量依賴，導致其有厭食、惡心、嘔吐等不良反應，限制了其臨床應用。而將奧曲肽轉化為“熱”藥，僅注射輻射劑量，將其作為靶分子帶領核素達到病灶，極大程度地減低了其不良反應，在臨床治療上得以應用。同樣地，開發的“熱”藥是對原有“冷”藥的結構進行一定程度的修飾才得以成功，研發的過程中獲得了新的骨架，做到了“熱”藥反哺“冷”藥。相信在不久的將來，“冷熱藥互化”這一概念，必將助力新藥研發，切實做到服務臨床精準診療。