基于真實世界數據挖掘熊大經教授治療鼻鼽組方規律

劉子鋒 謝慧 熊大經

鼻鼽以突然和反復發作的鼻部瘙癢、噴嚏頻頻、清涕不止、鼻塞為主要臨床表現,是耳鼻喉科常見病及多發病。目前變應性鼻炎、血管運動性鼻炎、嗜酸性細胞增多性非變應性鼻炎以及藥物相關性鼻炎與其密切相關。第二屆全國名中醫熊大經教授從事中醫耳鼻喉臨床工作50余年,對中醫治療鼻鼽有著獨到的見解,其治療鼻鼽臨床療效甚佳。以下采用數據挖掘的方法,分析熊大經教授治療鼻鼽的處方用藥規律,提煉其學術思想,起到積極推動名醫經驗傳承發揚的作用。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選取熊大經教授2021年6月～2022年6月于成都中醫藥大學附屬醫院耳鼻喉科治療鼻鼽所用處方。

1.2 納入標準

符合國家中醫藥管理局批準發布的《中醫病證診斷療效標準》( 1994 年)[1],經臨床確診為項鼻鼽者; 以中藥方劑內治法為主要治療手段者; 均為臨床療效顯著者; 納入首診有效處方。

1.3 排除標準

伴有其他嚴重疾病或并發癥,影響功能恢復及療效評估者; 處方不完整或方藥劑量不明確者; 病情轉歸記載不完整者。

1.4 建立數據庫

采用WPS 2021 軟件進行原始處方錄入,根據《中華人民共和國藥典》(2020年)[2]將中藥名稱、性味及歸經進行標準化處理,所有數據均由雙人負責錄入、審核,確保數據準確。

1.5 數據處理和統計分析

使用WPS 2021軟件進行頻次、頻率統計; 使用 SPSS Modeler 18.0軟件中的 Apriori 算法進行藥物關聯規則分析; 通過 Cytoscape 3.9.1 軟件進行拓撲數據分析,并對上述分析結果進行可視化處理; 利用 SPSS Statistics 26.0 軟件進行聚類分析,聚類方法采用組間連接,度量標準區間選擇皮爾遜相關性。

2 結果

2.1 常用藥物頻次分析

本次研究共納入有效處方298首,包含中藥89味,累計用藥頻次2969次。其中,用藥頻次≥10(表1)的有41味藥,包括補虛藥12味,化濕藥1味,化痰止咳平喘藥6味,活血化瘀藥2味,解表藥7味,理氣藥1味,利水滲濕藥1味,平肝熄風藥2味,清熱藥2味,收澀藥2味,溫里藥1味,消食藥4味。用藥頻次最多的為補虛藥,解表藥,化痰藥。常用藥物前十位分別為: 黃芪、地龍、南沙參、桔梗、山藥、柴胡、大棗、枳殼、黃芩、白芷(表2)。

表1 不同藥物種類使用頻次

表2 常用藥物前十位使用頻次

2.2 性味與歸經頻次分析

熊大經教授治療項鼻鼽所用藥物藥性寒溫較為均勻(圖1)。藥味則以甘、苦、辛為主(圖2)。歸經主要為肺、脾、胃、肝經,累計頻率達69.55%。其中,以入肺經的藥物為最多,頻率為25.44% ,其次入脾經、胃經、肝經的藥物分別占比20.66%、13.14%、10.31% (圖3)。

圖1 四氣雷達圖及餅狀圖

圖2 五味雷達圖及餅狀圖

圖3 歸經雷達圖及餅狀圖

2.3 中藥關聯規則分析

利用 SPSS Modeler 18.0 軟件中 Apriori 算法進行藥物關聯規則分析,將最低支持度設置為 10% ,最小置信度設置為80% ,最大前項為2。根據 Apriori算法,共生成494條規則,其中最小支持度為10.067%,最大支持度為96.309% ,最小置信度為80% ,最大置信度為 100% ,最大提升度為3.921。當提升度大于1,該關聯規則被認為具有正向關聯。參數的閾值確定是一個迭代過程,我們在篩選強關聯規則時多次測試并調整了具體閾值。最終將提升度大于1,以及置信度和支持度均大于 80 的規則視為強關聯,共收集到強關聯規則藥對3個和強關聯規則角藥組1個。其中,熊大經教授治療慢性鼻竇炎組方中關聯性最強的藥對為黃芪-地龍,關聯性最強的角藥組合為黃芪-地龍-南沙參。

2.4 核心中藥網絡構建

將 SPSS Modeler 18．0 所收集的藥物鏈接數據導入 Cytoscape 3．9．1 軟件構成初始網絡,得到中藥節點90個,藥物間互作關系1303條。以度中心性( degree centrality,DC) 數值大于中位值進行首次篩選后,得到46個節點和784條邊。以DC、中介中心性( betweenness centrality,BC)和接近中心性( closeness centrality,CC) 數值均大于中位值進行第 2 次篩選后,最終獲得核心中藥23味和互作關系250條(圖4)。

圖4 熊大經治療鼻鼽核心中藥網絡篩選過程圖

將核心中藥網絡進一步優化處理,調整節點顏色和面積與 藥物使用頻次呈正比,連線顏色和粗細與藥物間關聯性呈正比,最終構成核心中藥互作網絡圖(圖5) 和核心中藥拓撲屬性值數據表(表3) 。

圖5 熊大經治療鼻鼽核心中藥互作網絡圖

表3 核心中藥拓撲屬性值數據表

2.5 聚類分析

如圖示,使用 SPSS Statistics 26.0軟件對累計頻率達80%的藥物(共20味) 進行聚類分析,結合治療鼻鼽的臨床經驗,可將藥物分為6個藥物聚類組合(圖6),聚類 1: 黃芪、地龍; 聚類 2: 南沙參、山藥、茯苓; 聚類 3: 桔梗、浙貝母; 聚類 4: 柴胡、枳殼、黃芩、白芷、川芎; 聚類 5: 大棗、桂枝、白芍、五味子、細辛; 聚類 6: 建曲、砂仁、雞內金。

圖6 聚類樹狀圖

3 討論

有效處方298首中,常用藥物前十有: 黃芪、地龍、南沙參、桔梗、山藥、柴胡、大棗、枳殼、黃芩、白芷。黃芪可補氣升陽,益胃固表,利水消腫,生津養血,行滯通痹,托毒排膿,斂瘡生肌,《本草蒙筌》中提到黃芪可外行皮毛,中補脾胃。下治傷寒,尺脈不至。是上中下、內外、三焦藥也。山藥、大棗、南沙參同黃芪補益氣血?，F代研究黃芪、山藥、大棗、南沙參均具有免疫調節作用[3-6]。地龍可清熱定驚,通絡,平喘,利尿,《景岳全書》言其療耵耳鼻息?，F代研究還發現地龍具有減輕組織水腫,控制炎癥反應的作用[7]。桔梗宣肺、祛痰、利咽、排膿?，F代研究表明,桔梗具有免疫調節和抗炎的作用[8]。柴胡可以疏散退熱,疏肝解郁,升舉陽氣?，F代研究發現,柴胡中含有的柴胡皂苷具有抗炎及免疫調節作用[9]。黃芩可以清熱燥濕,瀉火解毒。枳殼理氣寬中,現代研究同樣有抗炎的作用[10]。白芷辛溫發散,通竅止痛。在白芷的化學研究中同樣發現了它具有抗炎的作用[11]。上述藥物均具有減輕鼻鼽炎癥或調節免疫的作用。

此研究中,藥物類型以補虛、解表、化痰藥居多,藥性寒溫均勻,藥味甘、苦、辛居多,歸經多為肺、脾、胃、肝經。鼻鼽之病,其病因病機多由臟腑虛損,衛表不固,外邪侵襲,導致肺失通調,津液停聚,壅塞鼻竅所致[12]。脾為后天之本,氣血生化之源,故用藥多以甘緩之補益脾胃藥固護正氣?！端貑栃C源病式》言:“……玄府者,無物不有……世之萬物,盡皆有之。熊大經教授認為,玄府廣泛存在于鼻竅之中,為氣血津液運轉的通道,玄府通暢則鼻甲收縮有度,鼻中津液敷布均勻。若玄府閉塞,則氣血津液停聚,鼻甲肥大,涕多不止。故用藥多以辛散之解表藥開其玄府。又有鼻為肺之竅,故用藥歸肺經。玄府閉塞,則氣機郁滯,肝失疏泄,可導致清涕難止,久之郁而化火,鼻涕腥臭轉為鼻淵?？嗄茉锬苄?故用藥多以味苦之化痰藥燥濕化痰,歸肝經之藥調暢氣機。少陽為氣機升降出入之樞,當以和法治療,故不可過寒,過熱。綜合分析前十的常用藥物已具有熊大經教授護脾胃,利玄府,暢氣機治療大法雛形。

關聯規則分析,關聯性最強的藥對為黃芪-地龍,關聯性最強的角藥組合為黃芪-地龍-南沙參。黃芪、地龍分別為補陽還五湯中的君藥及佐藥,方中黃芪本意大補元氣,使氣旺以促血行,瘀去絡通。地龍通經活絡,力專善走。而在鼻鼽中地龍主要起到通鼻竅玄府作用。黃芪既能固護脾胃維持脾胃正常的升清降濁功能,又能助地龍通竅。南沙參養陰益胃,防辛散開竅之品傷陰,其化痰功能還可助氣機條暢。

結合臨床經驗與中藥性味歸經理論得到6個藥物聚類組合,聚類 1: 黃芪、地龍。已不再贅述。聚類 2: 南沙參、山藥、茯苓; 三藥主黃芪共奏補益脾胃,以調節人體正常的升清降濁功能。聚類 3: 桔梗、浙貝母。兩藥合用可散結除涕。聚類 4: 柴胡、枳殼、黃芩、白芷、川芎; 柴胡、黃芩二藥和解少陽,以調暢氣機。氣為血之帥,氣滯則血瘀。氣滯則不通,不通則痛。故川芎活血化瘀,白芷通竅止痛,枳殼行氣散結,三藥均助柴芩調暢氣機。聚類 5: 大棗、桂枝、白芍、五味子、細辛。肺氣虛寒者,清涕如水者可予以桂枝、白芍調和營衛,五味子收斂止涕,細辛溫肺化飲。聚類 6: 建曲、砂仁、雞內金。脾運虧虛的兒童患者常納差厭食,可加入建曲、砂仁、雞內金健脾消食。

綜上,熊大經教授在治療鼻鼽時,時刻不忘固護脾胃,多佐用入脾胃經之固護正氣,正氣充足則外邪難侵,氣血津液運行有力。重視通利玄府,多使用入肺經藥物開宣肺氣。肺氣通利,則鼻竅玄府通暢,氣血津液運行道路門戶無所阻礙。重視氣機的調暢,多用柴、芩之類和解少陽。氣機出入之樞運行正常,則氣血津液運行流暢?？傊艽蠼浗淌谠诒趋呐R床治療中不斷分析、總結、創新,形成了一套完整的標本同治的治療思路。其獨特的學術思想不僅能經得起臨床的考驗,更是值得我們不斷的發揚及創新。