帕金森病伴發抑郁患者自發腦電信號α 節律不對稱性研究

劉玲鳳，張貝貝，王曙光，楊倩，張瑩，姜楠，張美云

（1.天津醫科大學人民醫院臨床學院，天津 300070；2.天津市人民醫院神經內科，天津 300121；3.天津大學機械工程學院，天津 300354）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種常見的神經系統退行性疾病。近年來PD 的非運動癥狀引發廣泛關注[1]。抑郁是帕金森病常見的非運動癥狀，帕金森伴抑郁（depressive disturbances in Parkinson′s disease，dPD）的患者通常表現出更差的預后，嚴重影響患者的生活質量，PD 伴發抑郁的風險是正常人的2 倍，大約35%有明顯的臨床抑郁癥狀[2]。dPD的早期識別至關重要。目前抑郁的診斷多依賴于臨床量表檢測及精神心理科醫生的臨床訪談，缺乏客觀評價指標。因此，尋找客觀的生物學標志物輔助dPD 的識別尤為重要。

大腦半球定量腦電偏側化理論，為抑郁癥的研究提供了有力的依據[8]。關于PD 伴發抑郁患者的研究大多集中在神經影像學上，定量腦電特征尚不清楚，本研究擬采用連續子波變換的方法對PD 患者靜息態腦電信號進行定量分析，提取α 頻帶相對功率，觀察伴或不伴抑郁的PD 患者α 頻帶功率的空間分布模式，比較α 功率分布的不對稱性，探索有助于dPD 評估和識別的腦電特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究共納入PD 患者68 例，來源于天津市人民醫院門診及住院部，其中男性36例，女性32 例，平均年齡（67.93±8.15）歲。PD 納入標準：（1）所有患者均符合英國帕金森病協會腦庫臨床診斷標準的PD 相關標準[9]。（2）均能配合完成神經心理評估。其中23 例符合美國《精神障礙疾病診斷與統計手冊第4 版》[10]抑郁診斷標準，為dPD組，45 例為帕金森病不伴抑郁（non-depressive disturbances in Parkinson′s disease，ndPD）組。排除標準：（1）繼發性PD 及帕金森疊加綜合征。（2）嚴重認知功能障礙、癡呆，精神異常不能配合完成量表及腦電信號采集。（3）嚴重心、腦、肺、肝、腎器質性慢性疾病等病史。

采集患者的病史：主要癥狀，病程年限、用藥情況、受教育程度等情況，根據Hoehn 和Yahr（HY）量表進行PD 的嚴重程度分級。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale-17item，HAMD-17）評分評估抑郁癥狀，得分越高表示抑郁越嚴重。采用PD評分量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）進行運動功能評分，分值越高，癥狀越嚴重。

本研究獲天津市人民醫院倫理委員會審批通過（倫理批準號：2021-B24）。均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 腦電信號采集 采用意大利EBNeuro Light36 EEG 記錄儀，電極安放按照國際標準導聯10/20 系統，以雙耳為參考電極，采集16 導聯腦電信號，導聯設置如下：FP1-A1、FP2-A2；F3-A1、F4-A2；C3-A1、C4-A2；P3-A1、P4-A2；O1-A1、O2-A2；F7-A1、F8-A2；T3-A1、T4-A2；T5-A1、T6-A2，采樣頻率為512 Hz，電阻抗＜5 KΩ。所有受試者均在干凈整潔、安靜、隔音效果好的腦電圖室內完成腦電圖數據采集，描記清醒、安靜、閉目狀態下的腦電信號至少20 min。檢查前一天及當天禁用興奮劑（如酒精、咖啡等）、藥物（如睡眠、抗焦慮抑郁藥物），檢查前后常規應用帕金森藥物。所有患者病情信息、腦電電極位置安放及腦電信號采集均由神經內科?？漆t師完成。

1.2.2 腦電信號提取 從采集的背景腦電中選取視覺腦電波形平穩、沒有明顯偽差的20 s 數據為一個數據模塊，每個模塊10 240 個數據，對16 導聯數據進行定量分析。

1.2.3 子波分析 子波分析是一種通過特定頻率分辨率和時間分辨率的數學方法將多尺度成分復雜信號進行子波解析，根據子波在頻域和時域的能量分布，確定子波的最小和最大尺度，將各尺度與局部特定位置的時間、空間信號相對應，是一種將一維信號在頻域變換為二維矩陣的常用數字分析方法之一，它適合于復雜的非線性腦電信號的分析。

Ⅰ類海風鋒7個典型個例的500 hPa層上海岸地區為副熱帶高壓(588 dagpm線)的控制范圍內。天氣形勢較為穩定,低層環境風場較弱,故地面海風鋒系統清晰。

本研究采用Gauss 連續子波變換（continuous wavelet transform，CWT），公式：

子波母函數Ψ(t)經過平移參數y 個單位，伸縮參數x 個窗寬，得到子波函數族Ψxy（t）：

通過Gauss 連續子波變換的方法對PD 受試者腦電信號進行定量分析，共30 個尺度，α 節律對應第9 尺度，頻率中心為10.28 Hz。

1.2.4 分尺度相對功率 各尺度信號能量強弱，可以根據子波系數Ws（x，y），算出分尺度相對功率來表示腦電信號S（t）在各尺度的強弱：

本研究對dPD 組和ndPD 組患者的腦電信號行Gauss 連續子波變換，提取不同導聯腦電信號α 頻帶對應第9 尺度的相對功率。比較Fp1-Fp2、F3-F4、C3-C4、P3-P4、O1-O2 導聯之間α 相對功率之差，正值表示左側α 相對功率＞右側，負值表示右側α相對功率＞左側。

1.3 統計學處理 應用SPSS24.0 統計軟件對兩組PD 患者臨床資料及腦電數據進行統計學分析。描述性統計分析以±s 或中位數（四分位間距）表示。采用Shapiro-Wilk′s檢驗方法檢查數據分布的正態性假設，對于符合正態分布的數據采用獨立樣本t 進行組間比較，不符合正態分布的數據進行非參數Mann-Whitney 檢驗。采用Spearman 相關分析研究雙側α 相對功率之差與抑郁評分之間的相關性。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析 dPD 組23 例，ndPD 組45 例，dPD 發生率為33.82%。兩組患者在性別、年齡、受教育年限、病程及口服PD 藥物種類、HY 分期、UPDRS-Ⅲ、MMSE 等方面差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組HAMD-17、UPDRS-Ⅱ評分差異均有顯著統計學意義（均P＜0.01），并且dPD 組患者UPDRS-Ⅱ、HAMD-17 量表上的得分明顯高于ndPD 組患者，見表1。

表1 dPD 組與ndPD 組人口統計學和臨床資料[n（%），±s，M（P25，P7）5]Tab 1 Demographic and clinical data of dPD group and ndPD group[n（%），±s，M（P25，P7）5]

表1 dPD 組與ndPD 組人口統計學和臨床資料[n（%），±s，M（P25，P7）5]Tab 1 Demographic and clinical data of dPD group and ndPD group[n（%），±s，M（P25，P7）5]

注：PD：帕金森??；dPD：帕金森病伴發抑郁癥狀；ndPD：帕金森病不伴抑郁；MMSE：簡易智能狀態檢查表；HY 分期、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ：帕金森運動功能評分量表；HAMD：漢密爾頓抑郁量表

指標PD 總數（n=68）dPD 組（n=23）ndPD 組（n=45）U/χ2/tP男性36（52.94）9（39.13）27（60.00）2.660.10年齡（歲）68.13±8.1269.43±6.7767.16±8.741.090.28受教育年限（年）8.00（8.00，11.00）8.00（8.00，11.00）11.00（8.00，14.00）478.000.20病程（年）4.00（2.00，7.00）4.00（2.25，5.75）4.00（2.00，7.00）390.000.88 PD 藥種類（種）2.00（1.00，3.00）2.00（1.00，2.75）2.00（1.00，3.00）411.000.72 MMSE 評分26.00（23.00，28.00）24.00（21.00，27.00）26.00（24.00，28.00）503.000.11 HY 分期2.00（1.50，2.50）2.25（1.63，3.00）2.00（1.00，2.50）295.500.10 UPDRS-Ⅱ14.70±7.2718.15±7.7412.98±6.442.740.00 UPDRS-Ⅲ18.13±8.1921.00±7.2116.70±8.351.960.05 HAMD 評分9.87±5.7516.40±3.156.60±3.5110.540.00

2.2 原始腦電波形特征及功率 如圖1 所示為性別相同、年齡相仿的ndPD 組和dPD 組兩名典型受試者不同腦區α 活動波形，選擇信號平穩的2 s 數據展示在圖中。比較觀察了左右額極（Fp1、Fp2）、額（F3、F4）、中央（C3、C4）、頂（P3、P4）、枕（O1、O2）的α 腦電波形特征，ndPD 組受試者左側導聯的子波系數低于右側對應導聯；而dPD 組受試者左側導聯的子波系數高于右側對應導聯。為進一步比較左右兩側對應導聯之間α 活動的差異，本研究采用子波功率譜分析的方法對上述兩組患者的腦電信號進行定量分析，觀察各導聯腦電活動在不同頻率上的分布特征，圖2 為上述典型ndPD 受試者和dPD 受試者左右額極（Fp1、Fp2）、額（F3、F4）、中央（C3、C4）、頂（P3、P4）、枕（O1、O2）的腦電功率譜分布對比圖，從圖中可以看出ndPD 組受試者左側導聯的α 相對功率均低于右側；而dPD 組受試者左側Fp1、F3 導聯的α 相對功率低于對側，C3、P3、O1 導聯的α 相對功率明顯高于對側。

圖1 ndPD 受試者和dPD 受試者α 振蕩腦電波形特征Fig 1 Characteristics of α oscillatory EEG waveforms in ndPD subject and dPD subject

圖2 ndPD 受試者和dPD 受試者不同腦區的功率譜分布圖Fig 2 Power spectrum distribution of different brain regions in nd－PD subject and dPD subject

2.3 腦電α 相對功率空間分布 通過對所有受試者各腦區功率分布差異情況觀察，繪制總體dPD 組和ndPD 組患者α 相對功率在不同腦區的空間分布特征圖。結果如圖3 所示，ndPD 組（3a）較高功率值主要位于中央、頂部，左右基本對稱，右側稍高于左側。dPD 組（3b）在頂、枕區有較高的功率值，左側高于右側，其他腦區雙側基本對稱。圖4 為dPD 組和ndPD 組α 相對功率在不同導聯左右大腦半球分布柱狀圖，dPD 組患者中較高α 功率值主要分布在O1；Fp1、Fp2，F3、F4 兩組導聯左右腦α 功率基本相當，雙側差異較??；C3、P3、O1 導聯α 功率高于C4、P4、O2，且枕區差異最大。ndPD 組患者較高α 功率值主要分布在C4、P4 和O1；而Fp1、Fp2 導聯左右腦α 功率也基本相當，差異不明顯；F3、C3、P3 導聯α 功率低于F4、C4、P4，且頂區差異最大；O1 導聯α 功率高于O2。

圖3 兩組α 相對功率腦電地形圖空間分布特征Fig 3 Spatial distribution characteristics of EEG topographic maps of alpha relative power in both groups

圖4 ndPD 組和dPD 組不同導聯α 相對功率Fig 4 Relative power of α in different leads in ndPD group and dPD group

2.4 雙側大腦半球α 相對功率不對稱性分析 比較ndPD 組和dPD 組α 相對功率不對稱性之間的差異，如圖5 所示，發現額極（Fp1-Fp2）功率差值差異較小，未表現出明顯的不對性；額區（F3-F4）兩組均表現出右不對稱性（左＜右）；中央（C3-C4）、頂區（P3-P4）表現出相反的不對稱性，ndPD 組表現出右不對性（左＜右），dPD 組左不對稱性（左＞右）；枕區（O1-O2）兩組均表現出左不對稱性（左＞右）。為比較描述dPD 與ndPD 兩組靜息態EEG 活動α 相對功率不對稱的差異，對兩組之間左右腦對應導聯α功率之差行Mann-Whitney 檢驗。統計學分析結果顯示，額極（U=527.5，P=0.897），額區（U=479.5，P=0.622），中央（U=418.5，P=0.199），頂區（U=361.5，P＜0.05），枕區（U=329.5，P＜0.05）。

圖5 額極、額、中央、頂、枕α 相對功率不對稱性Fig 5 The α relative power asymmetry of frontal pole，frontal，central，parietal and occipital

2.5 腦電信號α 相對功率不對稱性與抑郁的相關性 繪制PD 患者各腦區α 相對功率不對稱性與HAMD-17 評分關系的散點圖，由圖6 所示，額極（Fp1-Fp2）和額區（F3-F4）α 相對功率不對稱性與抑郁分數無明顯相關性；中央（C3-C4）、頂區（P3-P4）、枕區（O1-O2）不對稱性隨著抑郁分數的增加呈現出從右不對稱性向左不對稱性轉化的趨勢，二者呈正相關；Spearman 相關性分析結果顯示，中央區無統計學意義（P＞0.05）；頂區、枕區半球不對稱性與抑郁評分均呈正相關（P＜0.05）。

圖6 PD 受試者左右腦額極、額、中央、頂、枕α 相對功率不對稱性與HAMD-17 評分相關性Fig 6 Correlation between the asymmetry of α relative power in bilateral frontal pole，frontal，central，parietal and occipital and HAMD-17 score in PD subjects

3 討論

本文采用CWT 分析方法將PD 患者腦電信號分解在不同尺度上，觀察不同尺度波形特征的同時可以關注時頻信息，具有強的自適應性和靈活的分辨率等優勢。而傳統的傅里葉變換不能同時精確估計時間分辨率和頻率分辨率，只能精準估計其中一項，另一項則會被粗略估計。

通過比較臨床資料發現，dPD 組UPDRS-Ⅱ（日?；顒樱┑梅置黠@高于ndPD 組，可能因為UPDRS-Ⅱ得分不是對運動癥狀嚴重程度的直接量化，而是來自于患者自身對其癥狀嚴重程度的主觀的評價。UPDRS-Ⅱ得分可能是PD 患者出現抑郁癥狀的一個潛在危險因素[11]。

以往多數研究表明單純抑郁癥患者表現出左額α 節律不對稱性，但抑郁情緒對腦電信號α 節律活動的影響機制尚不十分清楚。通常認為α 活動被認為是皮質失活的指標，其中較大的α 功率或振幅反映了皮質抑制狀態。α 節律起源于丘腦，正常狀態下，額葉皮層可以將這種源于丘腦的α 節律調節為θ、β 等節律，參與正常腦電活動的形成[12]。抑郁癥患者興奮性神經遞質分泌減少和失調，導致與積極進取情緒相關的左額葉皮質活躍度減低和與消極退縮情緒相關的右額葉皮質活躍度增強有關[13]。腦電圖則多表現為左額葉較右額葉有更高的α 功率，呈現腦電額葉α 節律不對稱這一特征[6-7]。相對較大的左前額葉活躍度（即較小的α 功率）可能是一個情感的保護因素[4]。

本次研究結果未發現PD 抑郁患者存在與上述單純抑郁相同的額葉α 節律不對稱特性。結果可能與dPD 患者不僅存在興奮性神經遞質分泌異常，PD本身引起的多巴胺能神經元退行性變[14-15]和大腦結構功能改變都對dPD 患者α 節律產生影響相關[16]。PD 早期抑郁，中腦多巴胺能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素能遞質改變；PD 中期抑郁，邊緣結構、海馬和杏仁核等重要的情感結構受損；PD 后期抑郁，額葉皮質的灰質厚度逐漸下降及白質纖維束受損，額葉與邊緣系統之間的功能連通性降低，皮質與皮質下通訊減少[16－18]。本研究納入的PD 患者平均病程年限約為5 年，可能多數患者為PD 后期抑郁。后期抑郁額葉皮層和皮層下連通性的改變可能影響了額葉α 節律的表達，從而導致dPD 患者頭皮腦電上記錄到的額葉α 功率值本身太小，組間左右半球差值相比無顯著差異。

與ndPD 組相比，dPD 組α 節律左不對稱性的差異主要在頂、枕區。這種PD 抑郁與單純抑郁前后頭部的差異可能與不同情緒的PD 患者表現出不同的大腦灌注相關：dPD 患者存在左枕部高灌注和額顳葉、邊緣系統低灌注[19]，以至于楔前葉及其周圍區域呈現葡萄糖代謝增加[20]，這些區域的腦血流量和腦代謝不對稱性增加加速了腦電波的活動，支持了dPD患者腦電節律變化在后頭部而非前頭部。

據報道在不伴抑郁情緒的正常受試者中左側大腦半球額、頂、枕部的α 功率通常略低于右側大腦半球，這與大腦半球之間存在“α 功率調制”有關，右側半球的α 功率同時受到線索導向的左向和右向注意轉移調節，而左側半球只表現出空間注意右向轉移調節[3]。本研究發現不伴抑郁的PD 患者表現出左側α 功率略低于右側，左右分布基本對稱，結果與上述關于正常人α 活動表現一致。

通過相關性分析比較還發現PD 患者頂、枕區的α 不對稱程度與HAMA 評分呈正相關關系。提示PD 患者隨著抑郁程度加重，大腦半球活動會呈現出從左側α 相對功率逐漸增高和右側α 相對功率逐漸降低的不對稱性趨勢，因此似乎α 不對稱性對于dPD 早期識別有重要意義。

定量腦電圖α 節律不對稱理論研究不僅用于抑郁的輔助診斷，還用于疾病預后的評估。Tsai 等[7]發現半球間不對稱性正?；?，與抗抑郁藥療效相關，抑郁癥癥狀緩解患者治療后腦電α 復雜性顯著降低和雙側額復雜性偏側化逆轉，而無緩解患者治療前后腦電復雜性無明顯差異。這種α 不對稱性在抑郁癥治療前后的變化情況，一方面可以幫助判斷抑郁患者對藥物的敏感性，從而確定個體化治療方案，另一方面也反向驗證了抑郁癥半球不對稱性理論。上述研究結果提示，未來對于dPD 患者腦電的研究，不單局限于探索對dPD 患者的診斷方面，還可以擴展到dPD 患者治療前后腦電生物變化，從而指導判斷預后，確定治療方案。

本研究結果顯示dPD 患者與單純的抑郁患者腦電生物標志方面，有相似之處，也有差異。共同點是存在抑郁情緒的患者，陽性結果腦區多數表現為左側腦電α 功率大于右側，不伴抑郁情緒的PD 患者及正常受試者則表現為左側腦電α 功率小于右側或左右半球相當。不同點是PD 患者伴發抑郁腦電的α 功率不對稱主要在頂、枕區，而單純抑郁患者α 功率不對性主要部位在額區。二者之間差異的機制有待進一步研究。本研究存在樣本量相對較小的缺點，未來的研究應進一步擴大樣本量，將腦電多種定量特征與其他診斷方法結合，提高PD 患者伴發抑郁的識別率，為PD 伴發抑郁的診斷和評估提供客觀有效的方法。

本研究采用子波變換方法對PD 患者的自發腦電信號進行定量分析，提取不同導聯腦電信號α 頻帶相對功率。PD 伴抑郁患者頂、枕區導聯α 功率不對稱，左側＞右側；頂、枕區α 功率不對稱有可能成為識別PD 伴發抑郁的潛在生物標志物；α 功率不對稱產生的機制有待于進一步研究。