抑制性重復經顱磁刺激對腦卒中后非流暢性失語的臨床療效觀察

朱慧敏 程欣欣 劉莉 田麗 饒江 劉堯飛 張傳文

失語是腦卒中后常見的功能障礙，最常見于累及左側大腦中動脈供血區的皮層或皮層下網絡結構的患者[1-2]。據報道腦卒中后失語癥的發生率為21%～38%[3-4]，雖然患者在腦卒中發生2～3 個月后能部分恢復語言功能[5]，但多數仍會有一定程度的語言功能障礙。腦功能重塑機制仍不明確[6]，Schuell 療法、旋律語調療法、去除阻斷法等傳統的語言-言語治療效果也很有限。近年來經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）已成為研究熱點，其可通過興奮或抑制神經元功能來調控局部或全腦的網絡狀態，促進腦功能重塑，已有研究證實能夠增強康復效果[7-11]，但各項研究報道療效不一[12-13]。既往研究往往觀察近期或遠期效果、神經電生理以及功能影像上的改變，未考慮不同病程對治療效果的影響[14-18]。本研究探討抑制性重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對腦卒中后非流暢性失語的臨床療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018 年1 月至2021 年12 月在南京醫科大學附屬腦科醫院康復醫學科行康復治療的腦卒中后非流暢性失語患者60 例，其中男41 例，女19 例，年齡34～81 歲（59.9±10.7）歲。按隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各30 例，對照組接受常規藥物治療及訓練，觀察組在對照組治療方案基礎上接受rTMS 治療。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。依據病程長短將兩組患者再分為＜1 個月、1～3 個月、＞3 個月共6 個亞組，＜1個月亞組各13 例，1～3 個月亞組各11 例，＞3 個月亞組各6 例。納入標準：（1）經頭顱CT 或MRI 檢查證實為左側腦卒中；（2）年齡20～85 歲；（3）初次發生腦卒中且損傷局限于左側大腦半球；（4）臨床表現提示為失語癥，并經西方失語成套測驗（western aphasia battery，WAB）評定患有非流暢性失語，流暢度0～4 分；（5）均為右利手；（6）母語為漢語；（7）病程＞1 周，且病情穩定，能配合康復訓練及TMS 治療。排除標準：（1）有癲癇病史；（2）短暫性腦缺血發作；（3）重要臟器功能衰竭或生命體征不平穩；（4）合并其他神經系統變性疾??；（5）發病前有語言功能及認知功能障礙；（6）意識障礙、精神癥狀及嚴重癡呆而不能配合診治；（7）植入心臟起搏器、顱內有金屬植入物、右側額顳部顱骨缺陷或曾行修補；（8）妊娠期或哺乳期。本研究經南京醫科大學附屬腦科醫院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2016-KY046），患者或家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 常規藥物治療及訓練 （1）使用改善語言功能、認知功能的藥物：①胞磷膽堿（規格：0.1 g/粒，齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20020220）；②多奈哌齊[規格：10 mg/片，衛材（中國）藥物有限公司，國藥準字：H200-50978]；③鹽酸美金剛片（規格：10 mg/片，石藥集團歐意有限公司，國藥準字：H20203319）；④吡拉西坦（規格：0.4 g/片，江蘇黃河藥業股份有限公司，國藥準字：H32023860）；⑤奧拉西坦注射液（規格：1 g/支，廣東世信藥業有限公司，國藥準字：H20050860）。（2）腦卒中二級預防藥物：①阿司匹林腸溶片（規格：0.1 g/片，德國拜耳醫藥保健公司,國藥準字：HJ20160685）；②氯吡格雷（規格：75 mg/片，樂普藥業股份有限功能，國藥準字：H20123115）；③阿托伐他?。ㄒ幐瘢?0 mg/片，樂普制藥科技有限公司，國藥準字：H20133127），以及其他控制血壓、血糖等藥物。（3）語言功能訓練：①口語表達能力訓練；②聽理解訓練；③Schuell 療法；④旋律語調療法；⑤語義特征分析法；⑥語音特征分析法；⑦強制誘導語言療法；⑧實用交流能力訓練等。

1.2.2 rTMS 治療 觀察組增加抑制性rTMS 治療。使用武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司生產的YRD CCY-Ⅰ型TMS 儀，最大磁場強度為3T，8 字型線圈。檢測時將體表鎳銀記錄電極置于患者對側拇短展肌部位，將檢測電極置于患者患側拇短展肌肌腹處，把參考電極置于該肌肉肌腱處，在腕部接地線。在患者患側初級運動皮質區尋找到刺激熱點，測量健側靜息運動閾值。在肌肉放松的情況下，使用TMS 儀刺激健側手部運動皮質代表區，找出連續10 次刺激中至少有5 次能在對側肢體肌肉誘發出波幅＞50 μV 的運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）的最小刺激強度，即為靜息運動閾值。治療時，患者取臥位，全身放松，將磁刺激線圈中心置于患者右側大腦半球Broca 同源區（右側大腦半球額下回后部），取國際腦電圖10-20 系統的定位系統的F4 點，讓線圈與患者顱骨表面相切，使手柄垂直指向患者枕部。rTMS 治療參數設置為1 Hz，80%靜息運動閾值，每個序列刺激持續時間8 s，間隔時間3 s，脈沖總數1 000 個，1 次/d，6 次/周，連續治療3 周。

1.2.3 失語評估方法 兩組患者均在治療前、治療結束時接受WAB 失語評估。WAB 各項目評分內容包括自發語（包括信息量和流暢度，總分20 分）、聽理解（包括是非題、聽詞辨認和連續指令，總分200 分）、復述（15 個條目，包括字、詞語、短語、句子復述，總分100分）、命名（包括物品命名、列名、完成句子和反應命名4 個部分，總分100 分）和失語商[（信息量+流暢度+聽理解/20+復述/10+命名/10）×2]。由1 位言語治療師和1 位臨床醫師分別采用盲法評估，結果不一致時經討論達成一致。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內治療前后比較采用配對Wilcoxon 秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者WAB 各項目評分比較 治療前，兩組患者的自發語、聽理解、復述、命名和失語商比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后觀察組自發語、復述、命名、失語商評分均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組聽理解評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組WAB 各項目評分均高于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者WAB各項目評分比較（分）

2.2 各亞組WAB各項目評分比較 （1）＜1個月的亞組患者WAB各項目評分比較：治療前兩亞組患者的WAB各項目評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后觀察亞組自發語、復述、失語商評分高于對照亞組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩亞組聽理解、命名評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。（2）1～3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療前兩亞組WAB 各項目評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后觀察亞組復述、命名評分均高于對照亞組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩亞組自發語、聽理解、失語商比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。（3）＞3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療前兩亞組患者的WAB 各項目評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后兩亞組WAB 各項目評分比較，差異均無統計學意義(均P＞0.05）；觀察亞組自發語、聽理解、復述及失語商評分高于治療前，對照亞組聽理解、命名評分高于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3～5。

表3 ＜1個月的亞組患者WAB各項目評分比較（分）

表4 1～3個月的亞組患者WAB各項目評分比較（分）

表5 ＞3個月的亞組患者WAB各項目評分比較（分）

3 討論

腦卒中損傷大腦語言區及其聯絡纖維會導致語言功能障礙。語言-言語訓練不僅訓練難度大，而且還會因為失語損害患者對治療師指令的理解，從而導致患者的配合性下降，因此患者的常規訓練方法效果較差。近年來rTMS 已被公認為一種促進腦卒中后腦功能重塑的重要手段，而且大量的研究結果證明rTMS可通過抑制過度激活的右側大腦半球Broca 同源區來語言網絡達到新的平衡，促進腦卒中后語言功能的恢復[19-21]。抑制性rTMS 方案的依據：健康人群優勢側半球通過胼胝體抑制非優勢側半球，非優勢側半球對優勢側半球也有一定的影響作用，兩者相互影響，但是當優勢側大腦發生腦卒中，優勢側半球對非優勢側半球的抑制作用減弱，反之非優勢側半球對優勢側半球的抑制作用加強[22]。

截至目前，關于腦卒中后語言網絡的變化各種解釋尚不一致。近年的一篇Meta 分析顯示低頻rTMS 治療腦卒中后失語有明顯的效果，能改善腦卒中后失語患者的命名、復述、理解和書寫能力[23]。本研究采用1Hz rTMS 的治療方案比較治療后組間及治療前后組內WAB 各項目評分。結果顯示觀察組治療后自發語、復述、命名、失語商評分均高于對照組。兩組患者治療后WAB 各項目評分均高于治療前。以上結果表明抑制右側大腦半球Broca 同源區有助于語言功能的恢復。本研究結果與先前學者的研究結果相似，Rubi-Fessen 等[24]觀察到低頻rTMS 刺激右側大腦半球Broca同源區能顯著改善患者的理解、命名、書寫和功能性交流能力。有學者應用1 Hz rTMS 抑制運動性失語患者右側大腦半球Broca 同源區能明顯改善病程為5 年的腦卒中失語患者自發語、物體命名、動作命名及圖片描述能力[25]。但本研究的結果支持抑制右側大腦半球語言鏡像區皮層能改善言語表達能力的觀點，這可能是抑制右側大腦半球Broca 同源區主要解除了對左側大腦半球Broca 區的不良抑制有關，而學者認為左側大腦半球Broca 區主要與語言表達有關。雖然本研究結果未顯示低頻抑制右側大腦半球Broca 同源區能改善聽理解，但Barwood 等[26]研究顯示應用20 min 1 Hz抑制性方案，持續10 d，能改善患者聽理解能力，綜上考慮rTMS 可能通過遠隔效應或其他途徑影響整個語言網絡的重塑，而不僅僅限于Broca 區。

關于rTMS 治療失語的研究中有些是選取急性期患者[27]、有些是選取亞急性期[18]，或者是慢性期患者[25,28]，這些研究結果顯示不論在哪個階段rTMS 治療均有效果，但截至目前鮮有不同病程階段腦卒中后失語患者治療效果的比較。本研究中按照不同的病程再進一步分亞組討論。＜1 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療后觀察亞組自發語、復述、失語商評分高于對照亞組；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前。1～3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較：治療后觀察亞組復述、命名評分均高于對照亞組；兩亞組WAB 各項目評分均高于治療前。＞3 個月的亞組患者WAB 各項目評分比較，觀察亞組自發語、聽理解、復述及失語商評分高于治療前；對照亞組聽理解、命名評分高于治療前。由此說明隨著病程的延長兩組患者治療效果均下降，而且對照組患者療效下降更快，＞3 個月時兩亞組效果無差異，這符合病程越長腦可塑性越低的規律。另外通過以上結果還可發現病程＜3 個月時rTMS 對自發語、復述、命名、失語商影響較大，對聽理解無明顯改善作用。本研究結果顯示傳統的語言功能訓練療效隨著發病時間的延長效果遞減，這符合一般康復治療的規律。應用rTMS 自上而下的腦調控技術調節腦的語言網絡可延緩治療效果的下降速度，所以語言功能是兩側大腦半球整合后的綜合能力的表現，結合rTMS 治療結果來看，rTMS 越早介入語言治療效果越好。

Saur 等[29]研究結果表明，語言恢復需要雙側大腦半球參與，優勢側腦區激活早于健側且激活逐漸增強，早期語言的恢復主要依靠優勢側病灶周圍組織代償性激活，健側激活遲于病灶側，且激活先增強后減弱，亞急性期的語言恢復主要依靠健側語言網絡的激活。本研究結果也表明雙側語言區在語言恢復過程中作用不同，右側語言區隨著病程的變化在語言恢復中所起的作用不完全相同。

綜上所述，1 Hz 的rTMS 抑制右側大腦半球Broca同源區可促進腦卒中后非流暢性失語患者語言功能恢復，可作為語言功能康復有效的輔助手段。語言功能恢復需要雙側大腦半球參與且是一種動態變化的過程，而且右側大腦半球語言鏡像區在語言恢復的不同階段可能起到不同的作用。