基于定量磁共振波譜探討重度抑郁癥患者海馬代謝與治療反應的關系

任紅娜 朱翔 謝宇航 郭小燕

治療反應是重度抑郁癥患者診療中最重要的臨床指標，其不僅決定了治療方案的敏感性，也決定著重度抑郁癥患者的轉歸[1]。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是一種用于檢測活體內細胞水平局部腦組織代謝變化的無創分子成像方法，可以測定某些神經遞質的水平和代謝[2]。盡管MRS 已在抑郁疾病中廣泛應用，并取得豐富的成果[3-4]，但關于其在治療反應中的研究報道較少，尤其是定量波譜技術。因此，本研究采用定量MRS 對重度抑郁癥患者海馬代謝進行隨訪研究，探討海馬代謝與治療反應的關系，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2018 年3 月至2020 年3 月江蘇大學附屬醫院神經內科門診重度抑郁癥患者45 例和2020年8 月至2022 年8 月嘉興市第一醫院神經內科門診重度抑郁癥患者8 例共53 例（重度抑郁組），均符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4 版[5]中的抑郁癥診斷標準。收集2018 年3 月至2020 年3 月江蘇大學附屬醫院的健康志愿者20 名和2020 年8 月至2022 年8 月嘉興市第一醫院健康志愿者7 名共27 名作為健康對照組。納入標準：（1）漢族；（2）18 周歲以上；（3）右利手。排除標準：（1）患過腦器質性疾病精神疾??；（2）患有嚴重的軀體疾??；（3）有嚴重的藥物過敏或者依賴；（4）其他影響腦代謝的疾??；（5）任何的MRI 檢查禁忌證等。本研究經江蘇大學附屬醫院醫學倫理學委員會（批準文號：UJS-LAER-AP-2018022606）及嘉興市第一醫院醫學倫理學委員會（2023-LY-266）審查通過，所有受試者均簽署知情同意書。兩組對象一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組對象一般資料的比較

1.2 方法 抑郁癥患者MRS 檢查于門診當天或第2 天（基線狀態）完成，并在MRS 檢查當天采用17 項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale-17，HDRS-17）評估抑郁患者的抑郁程度，且患者自述就診2 周前未服用過任何抗抑郁藥物。所有患者均遵醫囑口服抗抑郁藥物（氟西汀，國藥準字：H19980114，規格：20 mg/支；帕羅西汀，國藥準字：H20031106，規格：20 mg/支）進行治療（治療劑量均為20 mg/d，1 次/d），并于治療8 周后再次行MRS 檢查，同時采用HDRS-17再次評估（由同1 位醫師對所有患者進行評估）。其中，29 例重度抑郁癥患者由于治療8 周后HDRS-17 評分比基線時降低了50%而被診斷為難治性抑郁，另24例重度抑郁癥患者在治療8 周后符合非難治性抑郁癥診斷標準。健康對照組于入組當天行MRS 檢查。

采用西門子3.0T MR掃描儀，使用8通道頭部線圈。在掃描期間，用軟墊固定頭部，同時采用軟耳塞降低掃描儀的噪聲干擾。要求所有受試者放松，閉上眼睛，保持清醒，盡量不要思考。初始圖像采集包括高分辨率的T1加權掃描，該掃描采用磁化準備的快速梯度回波序列進行采集，重復時間（repetition time，TR）=20 s，回波時間（echo time，TE）=5 ms，翻轉角=9°，層厚=10 mm，矩陣=512×512，視野（field of view，FOV）=256 mm×256 mm?；谑笭钗粓D像重建軸向和冠狀位圖像，以實現感興趣區域（region of interest，ROI）的三維視圖，用于目標體積（volume of interest，VOI）的定位和圖像分割。所有VOI放置于雙側海馬體中并且使用以下參數獲得具有化學位移成像（chemical shift imaging，CSI）定位的MRS：TR/TE = 3 800 ms/160 ms，在單個5.0 mm切面上進行5 次采集，并進行加權相位編碼，FOV=256 mm×256 mm，矩陣=256×256，VOI=100 mm×100 mm，采集框=10 mm×10 mm×15 mm，變化頻率=22.7 Hz，采集帶寬=1 200 Hz，采集持續時間=1 024 ms，激發數=128，執行自動和手動勻場程序。進行MRS掃描后，獲得位于MRS 體素中另一個T1加權切面，以評估對象在MRS 掃描期間是否移動。所有對象MRI檢查均為陰性。如果存在任何不確定性，則執行其他序列（例如T2-FLAIR）以確保所有對象MRI 檢查陰性。MRS 掃描采集時間為16 min，包括T1WI 在內的總掃描時間為23 min。

1.3 圖像處理 經MRI 工作站及商用的計算機軟件分析獲得的MRS 光譜。代謝物信號的時域量化是使用AMARES 算法進行。在納入分析之前，所有數據均經過質量控制。所有光譜均滿足以下質量標準：信噪比（signal to noise ratio，SNR）必須≥15，半峰全寬（full width at half maximum，FWHM）必須≤0.08 ppm，并且只有Cramér-Rao 下限（所有患者的平均CRLBs是可靠的）≤20%時被納入統計分析。在每個單獨的ROI 中，代謝物的絕對定量值是由組織中未抑制的水信號作為內部參考，對受光譜質量控制的雙側海馬體素中代謝物水平的平均值進行定量分析。由具有至少5 年工作經驗的放射科醫師進行基礎數據采集和MRS 模型分析，MRS 分析窗口定義為0～4.0 ppm，見圖1。

圖1 頭顱MRI 定位圖與MRS 譜線圖[A：MRI 定位圖，圓點部分代表個體的雙側海馬；B：從個體水平上的體素獲得的MRS光譜和光譜擬合的疊加圖]

圖3 治療后代謝物水平差值與HDRS-17評分差值的散點圖（A：dNAA與dHDRS-17的散點圖；B：dGlx與dHDRS-17的散點圖）

1.4 觀察指標 通過觀察HDRS-17 治療前后的變化評估有無治療反應，治療后HDRS-17 較治療前有所降低，即其差值（dHDRS-17）為負值，代表治療有效，視為有治療反應，反之視為無治療反應。治療前觀察重度抑郁癥患者海馬中NAA、Cho、Cr、Glx 水平及HDRS-17 評分，并與健康對照組進行比較；治療后，觀察難治性抑郁組與非難治性抑郁組治療前后NAA、Cho、Cr、Glx 水平及HDRS-17 評分的變化與差值，并對治療前后組內代謝物水平變化的差值（dNAA、dCho、dCr、dGlx）與dHDRS-17 作相關分析，評估代謝物水平變化與治療反應之間的關系。

1.5 統計學處理 采用SPSS 24.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后組內比較采用配對t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 相關分析治療前后代謝物水平變化與dHDRS-17 之間的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 重度抑郁癥組與健康對照組治療前代謝物水平及HDRS-17 評分的比較 重度抑郁癥患者海馬中Cho、NAA 及Glx 水平均明顯低于健康對照組（均P＜0.05），而Cr 水平與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），重度抑郁癥患者HDRS-17 明顯高于健康對照組（P＜0.05），見表2。

表2 重度抑郁癥組與健康對照組治療前代謝物水平及HDRS-17評分的比較

2.2 難治性與非難治性抑郁患者治療前后各代謝物水平及HDRS-17 評分的變化與比較 治療后難治性抑郁患者HDRS-17 評分高于非難治性患者，NAA 和Glx 水平均明顯低于非難治性抑郁組（P＜0.05），而Cho、Cr 水平的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。此外，非難治性抑郁組NAA、Cho 及Glx 水平治療后出現了逆轉，均較治療前有所升高（均P＜0.05），而難治性抑郁組中，除Cho 水平較治療前升高以外，NAA、Glx 及Cr 與治療前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 難治性與非難治性抑郁癥患者治療前后各代謝物水平及HDRS-17評分的變化與比較

2.3 治療反應評估 因難治性抑郁組和非難治性抑郁組治療后Cho 均升高，而Cr 治療前后組間、組內比較差異均無統計學意義，故不用于評估治療反應。治療前后NAA 水平變化（dNAA）與dHDRS-17 呈負相關（r=-0.632，P＜0.05），見圖2A，而治療前后Glx水平變化（dGlx）與dHDRS-17 無明顯相關（r=0.295，P＞0.05），見圖2B，預示dNAA 可能是評估重度抑郁患者治療反應的有效指標。

3 討論

抑郁癥因其機制未明，一直是學界關注的難點和熱點。臨床中，常規MRI 檢查對抑郁癥患者的診斷缺乏特異性。本研究通過定量MRS 技術對53 例重度抑郁癥患者和27 例健康受試者進行對比分析，觀察重度抑郁癥患者8 周抗抑郁治療后其神經學代謝指標的變化特點，并分析其與臨床治療反應的相關性，為臨床治療效果提供有力的評估手段。

筆者首先發現，重度抑郁癥患者的NAA、Cho及Glx水平均較健康對照組明顯降低，這一結果不僅與已有文獻一致[6]，且在病理機制上亦獲得理論支撐[7]。NAA是神經元活性的代表性指標，其顯著減低充分提示神經元的凋亡增加、活性降低及功能損害[8]；Cho（磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿的總和）作為病理膜更新和炎癥的標記，其減低與細胞膜磷脂新陳代謝抑制密切相關；而Glx水平降低則反應了腦實質的缺血缺氧損傷[9-10]。

在隨后的治療隨訪結果中，根據HDRS-17 變化差異將重度抑郁患者分化為難治性患者和非難治性患者，且其MRS 代謝也對應發生了差異性的變化。而NAA、Glx 水平增高僅出現在非難治性患者中，提示抗抑郁治療有效的改善了神經元活性和腦組織缺血缺氧，而前者的變化與dHDRS-17 評分又有相關性。這一結果為臨床評估抑郁療效提供了評分之外可靠的體內指標。值得注意的是，Cho 在難治性抑郁組中也呈現了增高，側面提示抑郁治療中并無存在完全的藥物抵抗，其相關改善機制或許可為難治性抑郁的診療提供參考思路。

近年來，MRS 技術從半定量層面正逐漸發展至絕對定量。作為光譜研究的重要部分，準確可靠的定量分析是MRS 從推廣到臨床應用的先決條件。半定量研究認為Cr 的代謝水平相對恒定，故一直以Cr 水平的比值作為內標。事實上，Cr 是一種通過儲存ATP 和二磷酸腺苷來維持腦細胞能量依賴系統的緩沖液體，在重度抑郁癥中Cr 水平可因線粒體ATP 產量和線粒體減少而發生減低[11]，這一結果在本文中亦得到印證。因此，以組織中未被抑制的水為內部參考的絕對定量法可以獲得更為準確的代謝物水平。綜上，本研究通過MRS 縱向分析了重度抑郁患者海馬中代謝物絕對水平，并對其與治療反應的關系做了探索，其結果具有較高的可信度及穩定性。

雖然已有的海量神經影像學研究以結構和功能磁共振為手段對抑郁疾病的腦功能、臨床指標相關性以及可能機制進行了探索，然鮮有報道聚焦于治療反應。本課題組一直致力于抑郁疾病的臨床和基礎，在前期成果的基礎上[12-14]，首次應用定量MRS 技術對重度抑郁患者的治療反應進行了初步探索，取得了肯定性結果。由此可見，定量MRS 技術在輔助評估抑郁癥治療反應中發揮極大的優勢和顯著作用。

本研究仍存在一些局限，如樣本量相對不足，抑郁癥患者對治療藥物的態度及依從性差異對結果的影響[15]、海馬的側別代謝差異未被考慮，治療反應與物質代謝的深層次關系等，相關研究仍需跟進。

綜上所述，MRS 技術對觀察重度抑郁癥患者治療前后海馬代謝水平變化有重要的價值。治療前，重度抑郁組海馬中的Cho、NAA 及Glx 水平明顯低于健康對照組；治療后，非難治性抑郁患者海馬中NAA、Cho 及Glx 水平均出現了逆轉，而難治性抑郁患者中僅Cho 水平較治療前升高。另外發現dNAA 與dHDRS-17 呈負相關，預示著dNAA 可能是觀察治療反應的主要神經影像學指標，為重度抑郁患者治療后海馬神經修復效應提供了在體證據。