輕中度阿爾茨海默病患者的慢性疼痛表現及影響因素分析

林張良 李珊珊 馬蔚蔚 張曉玲

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年人常見的癡呆類型，臨床以近事記憶下降為主的多領域認知功能下降以及精神行為異常為特征。有Meta分析報道45.8%的AD 患者有疼痛經歷，但無法準確表達疼痛感覺[1-2]。慢性疼痛是指持續3 個月以上的疼痛，可能會增加AD 發生的風險，加重或影響精神行為異常的發生，其危害通常會被低估[3-5]。目前針對AD 伴慢性疼痛患者的評估或治療未得到足夠重視。本研究分析輕中度AD 患者的疼痛表現以及臨床特征、干預情況和影響因素，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019 年1 月至2021 年6 月在嘉興市第二醫院神經內科治療的輕中度AD 患者160 例，男80例，女80 例，年齡77（71.3，81.0）歲。使用詞語描述量表（verbal description scale, VDS）評估患者有無合并疼痛，據此分為觀察組93 例和對照組67 例。納入標準：（1）年齡≥65 歲；（2）符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD 及相關疾病學會（the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Diseases and Related Disorders Associations，NINCDS-ADRDA）推薦的可能AD 診斷標準[6]；（3）簡易智力狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評分≥10 分；（4）Hachinski 缺血量表測定指數≤4 分。排除標準：（1）藥物或其他疾病導致的認知功能障礙，如血管性癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆；（2）精神行為異常；（3）嚴重聽力障礙、視力障礙、惡性腫瘤、心肺腎功能衰竭；（4）酗酒或吸毒；（5）有局灶性神經系統體征；（6）依從性差及不能完成量表。本研究經嘉興市第二醫院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：JXEY-2020JX065）。兩組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集并比較兩組患者的一般資料，包括性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、婚姻狀況、營養狀況以及合并疾病。根據《美國精神障礙診斷和統計手冊第五版》評估AD 患者的睡眠情況，其中失眠癥、嗜睡和某些發作性睡眠情況（夢魘、夜驚等）均判定為睡眠障礙。

1.2.2 疼痛診治方法 觀察組疼痛診治方法，采用口服止痛藥物、外用止痛膏藥和中醫理療3 種治療形式?？诜雇此幬锇ㄈ麃砦舨迹ㄒ幐瘢?.2 g/粒，輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20140106）、布洛芬緩釋膠囊（規格：0.3 g/粒，中美天津史克制藥有限公司，國藥準字：H10900089）、對乙酰氨基酚片（規格：0.5 g/粒，上海強生制藥有限公司，國藥準字：H20013382）、吲哚美辛片（25 mg/粒，上海信誼九幅藥業有限公司，國藥準字：H31021016），外用止痛膏藥包括云南白藥膏（規格：6.5 cm×10.0 cm，云南白藥集團股份有限公司，國藥準字：Z20073015）、氟比洛芬凝膠貼膏（規格：13.6 cm×10.0 cm，北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字：H20103549）。均按說明書要求給藥。中醫理療方法主要為針灸治療。

1.2.3 神經心理評估 研究人員統一接受專業量表評估培訓，培訓合格后獨立進行量表評估，并經兩位神經內科主任醫師完成質量控制。神經心理評估量表包括：采用MMSE 評估認知功能，采用中文版阿爾茨海默病生命質量（Chinese quality of life-Alzheimer's disease，QOL-AD）量表評估生活質量，采用17 項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評估抑郁，采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評估焦慮。神經精神（neuropsychiatric inventory，NPI）量表分為行為學評分和照料者痛苦度兩部分，分別用于評估對照料者影響情況[7-8]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0 統計軟件。非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用二元logistic 回歸分析探討發生疼痛的影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組女性、睡眠障礙比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者其他資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 疼痛診治情況分析 觀察組患者中53 例（57.0%）有疼痛就診記錄，其中口服止痛藥治療10例（10.75%），分別是塞來昔布5 例、布洛芬緩釋膠囊2 例、對乙酰氨基酚片2 例、吲哚美辛片1 例。外用止痛膏藥23 例（24.73%），分別為氟比洛芬凝膠貼膏13 例，云南白藥膏10 例。中醫理療20 例（21.51%）。

2.3 兩組患者神經心理評估比較 觀察組QOL-AD評分低于對照組，HAMD-17 評分、HAMA 評分、NPI 的行為學評分以及照料者痛苦度高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者MMSE 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者神經心理評估比較（分）

2.4 發生疼痛危險因素分析 將女性、年齡、吸煙、飲酒、睡眠障礙、NPI 的行為學評分、HAMA 等可能的因素作為預測變量進行二元logistic 回歸分析，結果顯示女性、睡眠障礙、NPI 行為學評分是患者發生疼痛的影響因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 發生疼痛危險因素分析

3 討論

疼痛嚴重影響AD 患者的生活質量。Bunk 等[9]認為AD 患者發生疼痛可能與神經變性有關，不同的大腦區域介導不同的疼痛反應，尤其是前額葉結構變化引起患者疼痛抑制功能減弱。參與認知與參與疼痛處理的神經網絡密切相關，并可相互影響[10]。而未被診斷和治療的疼痛可能導致癡呆精神行為癥狀群（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）發生，使得AD 患者的生活質量進一步下降[11]。已有較多研究證實AD 患者與正常老年人的疼痛靈敏度并無差異，但伴有疼痛的AD 患者使用止痛藥更少[12-13]。約28.2%的醫務人員認為只有患者劇烈疼痛時才能給藥，且40%的醫務人員認為應盡可能推遲用藥，醫務人員缺乏藥物治療方面的知識可能也是疼痛未能有效處理的重要原因之一[14]。

本研究結果表明，女性比例高于對照組，差異有統計學意義，有研究報道女性患者對疼痛更加敏感[15]。性別與疼痛程度的機制研究發現女性身體內雌激素、5-HT 和孕激素水平高于男性，可能導致其疼痛敏感性更高[16]。另外，疼痛也會影響AD 患者的睡眠情況[17]，本研究觀察組睡眠障礙比例高于對照組，差異有統計學意義，與相關已有研究中報道睡眠障礙發病率相類似（50%～80%）[18]。Blytt 等[19]研究發現，疼痛治療可顯著改善癡呆患者的睡眠質量，這意味著癡呆患者的睡眠障礙情況應該被嚴格評估，疼痛治療應該被認為是一種潛在的有益治療手段。

語言功能伴隨認知功能下降而下降，通常會影響并限制AD 患者自我報告疼痛的能力，取而代之的是抑郁、激越、譫妄等癥狀[20-21]。相關的臨床研究顯示，抑郁或焦慮與疼痛有一定關聯性[22-23]。有報道在5 年病程AD 患者中，85%的患者可出現BPSD，導致護理成本顯著增加，繼而影響患者和護理者的生活質量[4]。Sampson 等[24]研究顯示癡呆患者在入院期間至少有一次自我報告疼痛的比率為39%，且伴有疼痛的AD 患者多有抑郁、焦慮、幻覺、妄想、易激惹、睡眠障礙等神經精神行為，疼痛強度越強，異常的精神行為活動越多。Brandauer 等[25]研究表明患慢性疾病越多、抑郁癥狀越重、疼痛程度越強的患者生活質量降低更明顯。本研究結果與上述結論類似，此外，本研究顯示NPI 量表的行為學評分以及照料者痛苦度高于對照組，差異均有統計學意義，輕中度AD 伴疼痛患者神經精神癥狀更多見，如妄想、淡漠等，也增加照料者的負擔。然而目前AD 患者精神行為障礙的病因尚不清楚，可能是患者腦部結構功能改變的結果，也有可能與基因、社會心理因素、未滿足的需求、身體疾病和藥物等相關[26]。

慢性疼痛本身就是癡呆的危險因素，與認知功能完好的老年人比較，癡呆患者的疼痛治療不足受到廣泛重視[22-23,27]。國外有多項研究表明AD 伴疼痛患者生活質量較差，科學的疼痛管理后能有效控制疼痛癥狀，患者的焦慮情緒、言語激動、身體攻擊行為等也得到緩解，持續數周科學的疼痛管理后，患者的抑郁情緒、睡眠質量以及整體的生活質量均有所改善[28]。一項大型回顧性研究表明，BPSD 患者用藥率較AD 患者高，這說明BPSD 可能會掩蓋AD 診斷[29]。因此，AD 和BPSD 的規范診斷十分重要。上述研究從另一方面說明AD 患者的心理和身體疼痛之間可能存在共同機制，結合本研究結果，AD 患者異常的精神行為與疼痛發生密切相關，控制疼痛在一定程度可能有助于改善患者的神經精神癥狀，為此在以后的研究中可以通過對AD 患者疼痛的干預，以期望改善患者疼痛及精神行為癥狀。

本研究結果表明，輕中度AD 患者疼痛癥狀普遍，但診治率較低，生活質量較差，女性AD 患者有睡眠障礙及神經精神癥狀者更容易發生疼痛。當然，由于受本次調查范圍局限，上述結論需進一步驗證，尤其是在重度AD 患者中的疼痛評估和干預。本研究未能深入研究疼痛性質、程度對AD 發生發展的影響，需要更多臨床研究進一步證實兩者的相關性。此外，本次研究主要納入輕中度AD 患者，今后應對重度患者相關疼痛進行研究。由于疼痛與BPSD 之間存在癥狀重疊，不能完全排除某些精神癥狀被誤認為是疼痛，最近開發的認知障礙疼痛評估工具有一定潛力，但需要臨床實踐認證[30]。未來研究需進一步擴大樣本量，評估AD 和其他認知障礙老年人的疼痛行為特點，提供精準有效干預，從而提高患者及照料者生活質量。