雙醋瑞因膠囊聯合醋氯芬酸腸溶片和非布司他片治療慢性痛風性關節炎80例臨床觀察

李燕　李漪　劉江南　巫婷婷

【摘 要】目的：觀察雙醋瑞因膠囊聯合醋氯芬酸腸溶片和非布司他片治療慢性痛風性關節炎患者的臨床療效。方法：將160例慢性痛風性關節炎患者隨機分為治療組和對照組，每組80例。對照組給予非甾體抗炎藥醋氯芬酸腸溶片和降尿酸藥非布司他片口服治療；治療組在對照組治療基礎上加服雙醋瑞因膠囊。2組均以12周為1個療程。觀察2組患者治療前后臨床癥狀［關節腫痛數、急性發作次數、關節疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分］及患者自我感覺的總體評估（PGA評分）；紅細胞沉降率（ESR），

C反應蛋白（CRP），血尿酸（UA），三大常規（血、尿、大便常規），肝功能，腎功能等；運用肌骨超聲描述病變關節“關節積液”的影像學變化情況。結果：治療組顯效25例，有效50例，無效5例，總有效率為93.75%；對照組顯效10例，有效55例，無效15例，總有效率為81.25%。2組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療4，8，12周后，2組關節腫痛數、急性發作次數、VAS評分、患者PGA評分、ESR、CRP、UA較治療前均顯著改善（P < 0.05）；治療組上述指標隨著治療時間的延長，療效逐漸增加，具有時效性（P < 0.05）；對照組治療12周后，上述指標水平較治療4，8周后明顯改善，差異有統計學意義（P﹤0.05）。治療8，12周后，治療組上述指標均優于對照組（P < 0.05）。治療12周后，2組患者關節積液分級較治療前均有明顯改善（P < 0.05）；且治療組優于對照組（P < 0.05）。不良反應率治療組為23.75%，對照組為22.50%，2組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。結論：雙醋瑞因膠囊聯合醋氯芬酸腸溶片和非布司他片能明顯緩解慢性痛風性關節炎的慢性關節滑膜炎癥，減少急性發作，較好地控制病情。

【關鍵詞】 慢性痛風性關節炎；雙醋瑞因膠囊；醋氯芬酸腸溶片；非布司他片；臨床療效

Clinical Observation on the Treatment of 80 Cases of Chronic Gouty Arthritis with Diacerein Capsules and Aceclofenac Enteric-Coated Tablets and Febuxostat Tablets

LI Yan，LI Yi，LIU Jiang-nan，WU Ting-ting

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Diacerein Capsules combined with Aceclofenac Enteric-Coated Tablets and Febuxostat Tablets in the treatment of chronic gouty arthritis.Methods：

One hundred and sixty patients with chronic gouty arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，with 80 cases in each group.The control group was given Aceclofenac Enteric-Coated Tablets，a nonsteroidal anti-inflammatory drug and Febuxostat tablets，an acid lowering drug，orally.On the basis of the treatment as in the control group，the treatment group was also given Diacerein Capsules.Both groups were treated for twelve weeks as a course of treatment.Both groups were observed on the aspects of the clinical symptoms［the number of joint swelling and pain，the number of acute attacks，the visual analogue scale（VAS）score of joint pain］and the physician global assessment score（PGA score）before and after treatment，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），blood uric acid（UA），three routines（blood，urine and stool routines），liver function，and kidney function.Musculoskeletal ultrasound was used to describe the imaging changes of "joint effusion" in the affected joint.Results：In the treatment group，25 cases were significantly effective，50 cases were effective，and 5 cases were ineffective，with a total effective rate of 93.75%;in the control group，10 cases were significantly effective，55 cases were effective，and 15 cases were ineffective，with a total effective rate of 81.25%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After 4，8，and 12 weeks of treatment，the number of joint swelling and pain，number of acute attacks，VAS，PGA score，ESR，CRP，and UA in both groups were significantly improved compared to before treatment（P < 0.05）.The above indicators in the treatment group gradually increased with the prolongation of treatment，having timeliness（P < 0.05）.After 12 weeks of treatment，the levels of the above indicators in the control group were significantly improved compared to those after 4 and 8 weeks of treatment，with a statistically significant difference（P < 0.05）.After 8 and 12 weeks of treatment，the above indicators in the treatment group were better than those in the control group（P < 0.05）.After 12 weeks of treatment，the grading of joint effusion in both groups of patients showed significant improvement compared to before treatment（P < 0.05），and the treatment group was superior to the control group（P < 0.05）.The adverse reaction rate was 23.75% in the treatment group and 22.50% in the control group.There was no statistically significant difference between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：Diacerein Capsules combined with Aceclofenac Enteric-Coated Tablets and Febuxostat Tablets can significantly alleviate the chronic synovial inflammation of chronic gouty arthritis，reduce the acute attack，and better control the disease.

【Keywords】 chronic gouty arthritis;Diacetirin;Aceclofenac Enteric-Coated Tablets;Febuxostat Tablets;clinical efficacy

痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）是一種代謝性疾病，慢性痛風性關節炎（chronic gouty arthritis，CGA）是其發展的終末期，表現為高尿酸血癥，反復發作的急性關節炎，常累及多個關節，伴或不伴痛風石，最終出現關節畸形、痛風性腎病等嚴重并發癥，給患者的生活質量及生命安全帶來極大的影響 ［1］。近年來，許多研究均證實炎性細胞因子白細胞介素（IL）-1的過度表達可能是痛風的重要發病機制之一。因此，阻斷IL-1信號通路不失為一種能改善CGA慢性關節滑膜炎癥的有效手段［2］。筆者近期在臨床上運用IL-1受體阻滯劑雙醋瑞因膠囊聯合醋氯芬酸腸溶片和非布司他片治療CGA，現總結報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年10月至2021年3月在中國人民解放軍第四五二醫院風濕科就診的門診和住院CGA患者160例，隨機分為治療組和對照組，每組80例。治療組男70例，女10例；年齡28～65歲，平均（45.48±9.03）歲；病程3～25年，平均（8.51±4.71）年；40例合并痛風石，20例合并腎結石，15例合并輕度腎功能不全。對照組男68例，女12例；年齡27～63歲，平均（45.15±8.23）歲；病程4～24年，平均（8.69±4.72）年；45例合并痛風石，23例合并腎結石，16例合并輕度腎功能不全。2組患者在性別、年齡、病程、合并癥等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 按照2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）制定的痛風分類標準［3］和中華醫學會風濕病學分會2010年發布的CGA診斷標準［4］。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準；②年齡25～65歲；③臨床中均表現出多關節腫痛（常累及3個以上關節）；④血尿酸水平均 > 420 μmmol·L-1；⑤病程 > 2年；⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①對試驗藥物過敏者；②患有嚴重心、腦血管疾病及內分泌系統、造血系統等嚴重原發性疾病者；③妊娠或哺乳期婦女，以及備孕患者；④繼發性痛風患者。

2 方 法

2.1 治療方法 2組均給予常規治療：低嘌呤飲食及多飲水（每日飲水量 > 3000 mL）；同時給予碳酸氫鈉片（天津力生制藥股份有限公司，批號1811127，規格0.5 g）堿化尿液，每次1.0 g，每日3次，口服。對照組口服醋氯芬酸腸溶片（四川維奧制藥有限公司，批號171106，規格0.1 g），每次0.1 g，每日2次；半個月后每次0.1 g，每日1次；再服半個月后停服?？诜茁确宜崮c溶片1周后給予抑制尿酸合成藥物非布司他（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，批號61801706，規格40 mg），每次40 mg，每日1次。

治療組在對照組的基礎上給予雙醋瑞因膠囊（昆明積大制藥股份有限公司，批號28533，規格50 mg），每次50 mg，每日2次，口服。2組均以12周為1個療程。

2.2 觀察指標 分別在治療前及治療4，8，12周對2組患者下列指標進行評估：關節腫痛數、急性發作次數、關節疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分及患者自我感覺總體評價（PGA評分）［5］；紅細胞沉降率（ESR），C反應蛋白（CRP），血尿酸（UA），血、尿、便常規，肝功能，腎功能等；運用肌骨超聲描述病變關節“關節積液”的影像學變化情況（采用半定量的方法分級［6］，分為0，1，2，3級）。

2.3 療效評定標準 參照孟昭亨《痛風》［7］中關于CGA療效評定標準制定［6］。顯效：患者臨床癥狀及觀察指標改善 > 70%，痛風石完全消失，關節功能恢復正常。有效：患者臨床癥狀及觀察指標改善30%～70%，關節功能基本恢復正常，痛風石縮小。無效：患者臨床癥狀及觀察指標改善 < 30%，關節功能未恢復正常，痛風石無明顯變化。

2.4 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布以表示，采用t檢驗或單因素方差分析；不符合正態分布采用非參數檢驗。計數資料采用χ²檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組臨床療效比較 治療12周后，治療組總有效率為93.75%，對照組總有效率為81.25%，2組比較，差異有統計學意義（χ² = 11.67，P = 0.003 < 0.05）。見表1。

3.2 2組患者治療前后主要觀察指標比較 治療4，8，12周后，2組關節腫痛數、急性發作次數、VAS評分、PGA評分、ESR、CRP、UA較治療前均顯著改善（P < 0.05）；治療組患者上述指標隨著治療時間的延長，療效逐漸改善，具有時效性（P < 0.05）；對照組治療12周后，上述指標水平較治療4，8周后明顯改善，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療8，12周后，治療組上述指標均優于對照組（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患者關節積液分級比較 治療12周后，2組關節積液分級較治療前均有明顯改善（P < 0.05）；且治療組優于對照組（P < 0.05）。見表3。

3.4 2組患者不良反應比較 2組在治療過程中均發生腹瀉、胃痛、皮疹、肝功能損害等輕度不良反應，經對癥處理后，均完成12周的治療。治療組不良反應率為23.75%，對照組不良反應率為22.50%，2組比較，差異無統計學意義（χ²= 7.312，P = 0.063 > 0.05）。見表4。

4 討 論

慢性關節滑膜炎和高尿酸血癥是發生CGA的兩大病因，兩者互為前提，又互相影響。慢性關節滑膜炎癥遷延不愈，致使CGA多次反復急性發作，進而導致UA水平急劇升高，甚至加速痛風石的形成；持續的高尿酸血癥會導致尿酸鹽結晶不斷沉積在關節軟骨上，誘發關節滑膜炎癥，致使CGA反復發作，沒有穩定期。因此，控制慢性關節滑膜炎和規范降低UA水平是有效控制CGA的治療重點，將UA水平長期控制在5 mg·dL^-1（300 μmmol·L^-1）以下是治療CGA的關鍵，有效的抗炎鎮痛是UA水平持續降低的前提和保證。近年來，國內外許多學者圍繞CGA的抗炎鎮痛治療進行了大量探索。ACR指南推薦受累關節數較多（ > 3個關節）或者VAS評分 > 7分的CGA患者起始應給予聯合治療（NSAIDs、秋水仙堿、激素等）以抗炎鎮痛，有些專家嘗試使用利納希普（IL-1受體拮抗劑）、生物制劑［IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等拮抗劑］治療難治性CGA，這些藥物在一定程度上能有效控制CGA的慢性關節炎癥［4，8-9］，但是所帶來的消化道風險、心腦血管風險和結核、乙型肝炎病毒再激活風險及腫瘤風險也不容忽視。因此，如何運用合理、高效的抗炎鎮痛藥物治療CGA，顯得尤為重要。目前許多研究均證實了炎性細胞因子在痛風的發病機制中扮演重要角色，在痛風患者關節腔內及周圍組織中沉積的尿酸單鈉鹽通過促進IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α等致炎細胞因子的表達和分泌，激活炎性細胞，導致中性粒細胞向關節募集，誘發炎癥［10-11］，其中，IL-1被認為是最經典的炎癥啟動因子。IL-1受體阻滯劑雙醋瑞因屬于蒽醌類藥物，目前，已經廣泛用于骨關節炎的治療，這與其抗炎和骨保護的藥理作用有關［12-13］?；陔p醋瑞因的藥理機制，國內外一些專家嘗試把雙醋瑞因用于治療急性痛風性關節炎和難治性重癥痛風，結果患者的臨床癥狀及實驗室指標都明顯得到改善［14-15］；同時動物實驗也證實，雙醋瑞因能下調IL-1、TNF-α表達水平，從而對痛風性大鼠有一定的防治作用［16］。

為了進一步明確雙醋瑞因治療CGA的慢性關節滑膜炎癥的療效，本研究選擇雙醋瑞因膠囊聯合醋氯芬酸腸溶片和非布司他片進行觀察。本文報道的160例CGA患者，在其長期病程中均已給予多種抗炎鎮痛藥物及降尿酸藥物治療，但療效不滿意。由于雙醋瑞因良好的抗炎藥理作用，治療組的總有效率為93.75%，明顯優于對照組的81.25%（P < 0.05）；而且治療組患者的臨床癥狀、實驗室指標的改善程度隨著治療時間的延長逐漸增強，具有時效性（P < 0.05）。同時本研究還觀察到：①治療4，8，12周后，治療組和對照組患者的臨床癥狀、實驗室指標和關節積液均較治療前明顯改善（P < 0.05），且治療組優于對照組（P < 0.05）。運用肌骨超聲觀察到的關節積液是關節出現滑膜炎時所伴發的特殊影像學表現，為CGA診斷和療效評估提供了可靠的循證學依據［17］。關節積液的減少，在一定程度上提示關節滑膜炎癥的改善。②治療12周后，對照組上述觀察指標較治療4，8周明顯改善；但是4周和8周各指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；給予降尿酸治療，不僅UA水平居高不下，反而會導致CGA反復發作。③治療4周后，治療組上述觀察指標與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05），這可能與雙醋瑞因作為慢作用藥，起效緩慢，至少4周才有明顯治療效果的藥理機制有關。但是治療8，12周后，治療組上述觀察指標均較對照組明顯改善（P < 0.05），進一步證實了聯用雙醋瑞因的治療組不僅能有效控制CGA的慢性炎癥，而且在抗炎的前提下積極給予降尿酸治療，使UA水平持續降低，也減少了CGA的急性發作。④由于雙醋瑞因的主要活性成分是二乙酰大黃酸，服用雙醋瑞因的治療組患者普遍出現輕度胃腸道不適（腹痛、腹瀉），沒有出現嚴重不良事件，2組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P > 0.05）。

高尿酸血癥和慢性關節滑膜炎是導致CGA病情復雜性和疑難性的重要原因之一，而后者的有效治療是避免CGA反復急性發作的重要手段。雙醋瑞因膠囊與醋氯芬酸腸溶片、非布司他片聯合治療CGA，是疾病改善藥物與癥狀改善藥物的合理搭配。醋氯芬酸腸溶片起效迅速，能明顯緩解患者關節腫痛，提高患者依從性；但是長期服用不良反應也較大；雙醋瑞因膠囊能夠抑制IL-1表達，抗炎療效與NSAIDs類似，即使停藥后仍然會發揮療效，是醋氯芬酸腸溶片和非布司他片的助減劑。三者聯合治療，具有前瞻性和有效性，為臨床治療CGA提供了新的思路。本研究不足之處在于觀察的時間較短，僅為3個月，樣本量不足（< 200例）。今后，還應該擴大樣本量和觀察時間（> 6個月），才能進一步論證雙醋瑞因膠囊治療CGA的遠期療效。

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收稿日期：2023-02-15；修回日期：2023-03-22