醋酸甲地孕酮在非激素依賴性腫瘤中的作用進展

黃賢彬,彭小東

(南昌大學a.研究生院醫學部2020級; b.第一附屬醫院腫瘤科,南昌 330006)

醋酸甲地孕酮(MA)作為一種高效的合成孕激素[1],因其影響促性腺激素的分泌、可減少雌激素的產生,對激素依賴性晚期惡性腫瘤有一定的抑制作用,常被用于女性乳腺癌、子宮內膜癌以及男性前列腺癌的抗腫瘤治療中。近年來,MA在非激素依賴性晚期惡性腫瘤中的輔助治療作用越來越受到重視[2]。MA可有效緩解腫瘤患者的臨床癥狀、提高生活質量、改善預后、延長生存時間。其具體表現在刺激食欲及增加腫瘤患者的體重[3],減輕消化道反應及化療藥物的骨髓抑制[4],促進蛋白質同化維持氮的正平衡[5-6],以及逆轉化療多藥耐藥(MDR),作為化療增敏劑[7]等。本文圍繞以上臨床作用的最新研究進展作一綜述。

1 改善食欲,增加體重,改善癌因性疲乏

晚期惡性腫瘤患者雖然通過放化療能有效地殺死癌細胞,但同時也會損傷人體正常細胞,比如化療藥物容易損傷胃腸黏膜,破壞胃腸道屏障功能,從而引起屏障功能的障礙,誘發胃腸道相關毒副作用,例如惡心、嘔吐、食欲不振、厭食等,影響了患者的日常生活和身心健康,甚至使患者畏懼放化療,無法堅持后續的抗腫瘤治療。然而,MA因可以刺激患者的食欲、增加體重、改善癌因性疲乏[8]而在臨床上被廣泛使用。對體質量較輕、BMI值低于正常參考范圍、食欲不振、厭食的患者常常會使用MA分散片口服治療(160 mg qd)。張璐等[9]在晚期消化道惡性腫瘤患者中對MA分散片的療效進行對比研究,發現MA組患者食欲增加率、BMI、生活質量評分及無嚴重疲勞率較對照組明顯增高;骨髓抑制,惡心、嘔吐、厭食,頭暈、頭痛,靜脈血栓,皮疹其他毒副作用均明顯低于對照組。王碧嬌等[10]在晚期惡性腫瘤患者化療時加用MA分散片進行對比觀察,結果顯示MA組食欲改善有效率、KPS評分高于參照組(P<0.05)。RAWLA等[2]對晚期肝細胞癌患者加用MA分散片的研究中發現,MA組患者的消化道反應、體重下降率等均較常規對照組低(P<0.05)。目前,MA改善食欲和增加體重的具體病理分子機制尚不明確,有研究[11]認為,可能與抑制促炎細胞因子(IL-1、IL-6等多種腫瘤壞死因子)的產生和神經肽Y刺激下丘腦有關。具體相關機制有待進一步求證。

2 促進蛋白質同化,維持機體氮的正平衡

MA的同化作用主要表現在促進蛋白質合成,減少氨基酸的分解,從而維持機體的正氮平衡。晚期惡性腫瘤作為一種慢性消耗性疾病,主要是對人體三大營養物質的慢性消耗,最終發展導致惡病質的發生,其中蛋白質的消耗尤為突出,其主要表現為骨骼肌萎縮、低蛋白血癥、瘦組織群下降、蛋白質合成減少而分解增加引起機體氮平衡失調[12],負氮平衡使皮下脂肪和骨骼肌顯著消耗,患者日益消瘦,體力不佳,免疫力較差,如果不加以干預,患者將無法耐受抗腫瘤治療。許多晚期腫瘤患者在入院時就已經有癌性腹水、下肢水腫、消瘦、疲乏無力等臨床表現。MA在化療過程中的合理使用,能夠使患者對營養物質的攝取增加,促進機體蛋白質的合成,從而提高血清白蛋白水平,減輕下肢水腫,促使癌性腹水吸收,繼而逆轉患者的負氮平衡,使機體重新恢復到正氮平衡,從而使患者攝入的蛋白質,除用以補充分解了的組織蛋白外,還有新的合成組織蛋白出現,并被保留在機體中?；颊唧w質增強、體力恢復后,對放化療的耐受性和順應性也會明顯提高,進而也提升了患者對后續治療的依從性及治療的信心。

3 減輕骨髓抑制,確保按時放化療

骨髓抑制是腫瘤患者放化療后最容易出現的毒副作用之一,很多患者因為白細胞、血小板、血紅蛋白過于偏低而不得不延遲放化療,嚴重的Ⅳ度骨髓抑制甚至會終止放化療,不得不予患者升白細胞、升血小板、輸血等對癥治療,這不僅使患者錯過最佳治療時間窗,而且還增加了經濟負擔,同時還給患者帶來了心理和精神上的壓力。因此化療期間骨髓的保護功能顯得尤為重要。MA可以發揮保護骨髓的重要作用,患者使用后其可以動員骨髓池中大量的成熟粒細胞進入機體外周血液中,使外周血中粒細胞的水平顯著提高,緩沖及降低化療藥物的細胞毒性,從而有效減輕化療引起的骨髓抑制,盡可能地確?；颊甙磿r完成放化療[13]。李靜[14]觀察了晚期惡性腫瘤患者在化療過程中加入MA分散片對其骨髓抑制的影響,結果顯示MA組骨髓抑制發生率為40%,比對照組的73.33%低,且差異有統計學意義。趙靜等[15]進行了一項98例晚期結直腸癌患者關于MA對骨髓抑制影響的前瞻性研究,亦得出了良好的效果,結果顯示MA對骨髓的保護作用有統計學意義。合理使用MA可改善化療患者骨髓抑制,減輕化療所致白細胞減少及貧血,為化療的按時完成添磚加瓦。

4 逆轉多藥耐藥,作為化療增敏劑

MA還可以強化化療藥物的藥理作用,并能促使更多的癌細胞進入細胞分裂間期,增加癌細胞對化療藥物的敏感性,癌細胞更容易被化療藥物殺死,從而提高化療藥物的抗腫瘤效果。國外相關研究[16]報道孕酮可以使順鉑和依托泊苷的細胞毒性作用增加20%～50%?；熓菒盒阅[瘤治療最重要的手段之一,常常作為抗腫瘤治療的基石,然而部分腫瘤細胞在多次化療藥物作用后會產生對該種藥或者該類藥不敏感甚至耐藥,最終導致化療失敗,不得不更換其他藥或者其他治療手段。Wnt/β-catenin信號通路激活是化療多藥耐藥(MDR)發生的因素之一[17],孕酮對該信號通路的抑制作用使得孕激素逆轉MDR、作為化療增敏劑[18]成為可能。目前該類相關研究正在進行中,關于孕酮對化療耐藥及化療增敏的具體分子機制尚未明確[19-20]。

5 結語與展望

MA不僅具有抗腫瘤作用,而且還在一些非激素依賴性惡性腫瘤中具有輔助治療作用。針對不同的病癥其用法用量亦不同,療效也會有所差異,其成品藥MA分散片口服給藥方便,易于吸收,經腎臟以葡萄糖醛酸結合物的形式排泄,毒副作用較小,最早用于治療晚期乳腺癌和子宮內膜癌等激素依賴性腫瘤的抗腫瘤治療,其對腎癌、前列腺癌也有一定的療效。在非激素依賴性腫瘤如肝癌、結直腸癌、胃癌等癌種的治療過程中合理引入MA有良好的輔助作用。晚期惡性腫瘤患者的治療方案目前以放化療為主,但是在治療的同時常常會產生各種毒副作用,例如骨髓抑制、惡心、食欲降低、消化道癥狀等,導致患者生活質量下降及治療耐受性明顯降低,使得許多患者因自身體質原因無法再次耐受放化療,最終錯過抗腫瘤治療的最佳時機。因此,及時干預、減少放化療毒副作用、提高患者耐受性有著重大的臨床意義。MA能有效地改善患者的這些毒副作用,它能刺激食欲、增加體重,改善惡病質、減輕放化療后出現的骨髓抑制和消化道反應,除此之外,還能促進蛋白合成,逆轉多藥耐藥及增強機體對化療藥的敏感性。MA可以改善晚期腫瘤患者生活質量并可減少放化療相關毒副作用,如能合理使用,不失為非激素依賴性晚期惡性腫瘤患者輔助治療的一劑良藥,MA分散片價格低廉,口服使用方便,可常規作為晚期癌癥患者輔助治療的手段。