衰老對腫瘤的影響及其作用機制

劉菲,唐曦

復旦大學附屬華東醫院腫瘤科,上海 200040

衰老,即生物在生存期間自身機體形態、結構與功能朝著衰退方向發展的現象,衰老過程中由于基因突變增多、炎性反應加劇、免疫功能被削弱,進而誘發腫瘤的發生、發展及轉移[1-2]。首先,細胞周期的永久停滯稱為細胞衰老,主要由端粒侵蝕、癌基因激活、氧自由基、化學物質和電離輻射等壓力刺激引起[3]。衰老細胞通過合成的白介素、生長因子、趨化因子等物質以旁分泌形式影響組織微環境的過程被稱為衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP),它會導致慢性炎癥累積、誘發腫瘤的形成[4-5]。而在腫瘤的發生發展中,致癌基因活化會使DNA損傷變得更加嚴重,造成DNA甲基異?；?且誘發病理性衰老,使腫瘤細胞的侵襲、復制受抑[6]。研究發現,p53活性異常增高的小鼠容易出現早衰癥狀,但腫瘤的發生率很低[7],證實了衰老可以抑制腫瘤的猜想。其次,衰老是促進腫瘤發生的重要危險因素之一。體內炎癥因子如TNF-α、IL-1β及IL-6在衰老過程中分泌明顯增加,長期刺激可導致系統性慢性炎性狀態,破壞局部組織微環境,并誘發各種年齡相關性疾病,如腫瘤、糖尿病、動脈粥樣硬化等[8-9]。目前認為衰老與腫瘤均為基因突變累積的結果,二者關系錯綜復雜,本文將從以下幾個方面來闡述他們之間的關聯。

1 p53基因與腫瘤、衰老

p53基因為現今檢出的和人類腫瘤聯系最為緊密的基因,處在17號染色體的短臂上,它可以識別受損的DNA,通過阻滯細胞周期防止受損的DNA復制,并誘導細胞衰老或凋亡,從而阻止細胞癌變的發生[10]。p53基因存在野生型、突變型之分,前者對細胞周期停滯、衰老或凋亡具誘導效應,并在抑制腫瘤中發揮作用。p53下游的DNA損傷應激反應無法被突變型p53轉錄激活,造成端粒功能異常,阻止細胞進入衰老或凋亡過程,誘導細胞腫瘤發生[11]。超過半數以上的人類腫瘤和幾乎所有的皮膚腫瘤中均可檢測到過度表達的突變型p53[12]。研究發現,在p53缺失引起腫瘤的小鼠中植入重新活化的野生型p53基因表達,能夠使腫瘤生長受抑,出現完全的腫瘤退縮現象,但也導致了小鼠的早衰[13]。因此,重新激活野生型p53或者增強其活性,使突變型p53轉變為野生型p53的抗癌療法是未來腫瘤治療領域的研究熱點之一[14-15]。

2 端粒與腫瘤、衰老

端粒即一小段DNA-蛋白質復合體,其處在真核細胞染色體末端,聯合端粒結合蛋白(TBP)可得到一類特殊的帽狀結構,對染色體保持自身完整性有利,同時可對細胞分裂周期進行調節。端粒的長度和端粒酶活性是維持細胞分裂的先決條件[16-17]。端粒酶在高分裂活性的細胞內呈活化狀態,包括干細胞(SC)、生殖細胞,還有大部分腫瘤細胞[18]。在體外培養的細胞中發現,縮短的端粒酶已被證明會降低細胞分裂和增殖的能力,導致衰老。然而,將端粒酶引入正常細胞中會顯著增加其壽命[19]?，F今發現,在細胞不斷分裂下,端粒的長度有所下降,導致其不能保持正常結構,使得細胞生長停滯,出現衰老[20]。研究還發現,恢復小鼠細胞中的端粒酶活性可以使端粒延長并有效阻止細胞衰老[21],且端粒長度和年齡之間存在著明顯的負相關性,端粒酶活性隨年齡增長而下降[22]。對于人體細胞而言,一般情況下,基本不會發現端粒酶活性,但85%左右的腫瘤細胞內存在端粒酶超高活性表現,端粒長度大幅提高,細胞由此具備無限增殖能力而發生癌變[23]。因此,端粒酶活性測定也是腫瘤診斷的標志物之一[24-25]。如何精準的利用端粒及端粒酶活性為人類延緩衰老、延長壽命、治療腫瘤將是未來研究的熱點及難點。

3 自噬與腫瘤、衰老

自噬屬于一類降解行為,且有溶酶體依賴性,以細胞質空泡化為主要表現,可降解變性、受損或衰老的細胞器與蛋白,是細胞對于環境變化的有效反應。自噬過強時細胞內容物被大量消化導致細胞凋亡;若其過弱,不能及時清除損傷的細胞器與異常蛋白而導致基因損傷,從而產生腫瘤[26]。自噬作用隨增齡而減弱,由于未及時、全面清除受損細胞器、氧自由基等物質,導致細胞穩態喪失,自身衰老速度提高[27-28]。目前已有研究證實自噬與癌前病變和癌細胞的增殖密切相關：在腫瘤剛形成時,自噬經由清除細胞中異常蛋白與損傷細胞器,對應激反應施以抑制,進而使腫瘤形成受抑[29];在腫瘤形成期間,由于自噬作用使得腫瘤細胞能夠存活于低氧與營養不足的環境中,導致腫瘤治療效果降低[30]。因此自噬對于腫瘤而言是把雙刃劍。既可以通過抑制自噬來增加抗癌藥物的療效,又可以通過促進自噬啟動II型程序性死亡讓腫瘤細胞凋亡[31]。因此以自噬為靶點的腫瘤治療需精準選擇自噬誘導劑或抑制劑。如何調節自噬水平來抑制腫瘤發展,延緩衰老,提高患者的生活質量已成為當下的研究熱點。

4 DNA甲基化與腫瘤、衰老

在DNA甲基化轉移酶(DNMT)刺激下,SAM(S-腺苷甲硫氨酸)的1個甲基向胞嘧啶5號碳(C)原子上轉移,獲得5mc(5甲基胞嘧啶)的過程稱之為DNA甲基化。它通常出現于重復的CpG二核苷酸序列,有著高、低甲基化之別,高甲基化是指正常組織里未出現甲基化的位點被甲基化,低甲基化是指正常組織里應見甲基化的位點出現去甲基化。腫瘤的發生發展、代謝性疾病和衰老均與DNA甲基化密切相關,因此成為了腫瘤分型的重要輔助工具之一[32-35]。正常情況下,基因啟動子區的CpG島顯示非甲基化,倘若其發生甲基化,可造成基因轉錄沉默,DNA修復基因功能異常與抑癌基因失活,使得細胞無法正常生長分化,最終形成腫瘤[36-37]。隨增齡,基因組DNA甲基化程度不斷變弱,而IGF2、ESR1此類小部分癌基因的甲基化程度則增強[38-39]。有學者發現,伴隨衰老與腫瘤的發生,基因組整體DNA低甲基化導致染色體穩定性下降,最終使腫瘤細胞耐藥[40]。異常甲基化可導致抑癌基因無法表達,從而增強腫瘤細胞的增殖與侵襲性轉移,使得腫瘤組織中出現新生血管[41]。DNA甲基化是一個可逆過程,因此臨床上常應用甲基化抑制劑聯合治療腫瘤,如兒童白血病等。

5 免疫衰老與腫瘤

免疫衰老,即在年齡增長后,細胞與免疫器官等功能與結構出現衰退的現象。免疫衰老狀態下其監視能力下降,導致腫瘤免疫逃逸,最終誘發腫瘤的發生發展[42]。老年人體內的記憶B細胞數量較青年人明顯增多,導致炎性因子分泌增加引起炎性衰老和慢性炎癥疾病;此外,因老年群體初始B細胞量大幅下降,同時見內在缺陷,故協同刺激因子(CM)的分泌量與B細胞受體信號皆大幅下調,生成的免疫球蛋白(Ig)的親和性與滴度同時減弱,最后使得B細胞的保護效能大幅減弱[43- 44]。上述改變誘發了免疫功能減退,使機體防御功能減弱,腫瘤易感性明顯增加,同時由于炎性因子的應激性反應增加促進了腫瘤生長侵襲,兩者相互影響,導致了腫瘤的發生與轉移[45]。因此,如何應用免疫細胞技術增強免疫功能,延緩衰老進程,降低腫瘤發病率,提高老年人生活質量是未來急需解決的難題。

綜上所述,腫瘤與衰老是相輔相成的兩個共同體,互為因果,具有許多相似的生物學特征,未來也許可以找到既能延緩衰老又能治療腫瘤的方法。