心率變異性與癡呆的關系研究進展

王國峰,劉國力,王濱,劉伯芹

青島市市立醫院西院急診科,山東青島 266002

癡呆是老年人群的常見病、多發病,其患病率和患者數量逐年遞增。該病也是老年人失能和死亡的主要原因,嚴重影響國民健康和生活質量,因此重視癡呆防治刻不容緩[1]。時至今日,尚無特效療法能阻止或逆轉癡呆的病情進展。但越來越多的研究發現,有效控制癡呆的危險因素、合理利用其保護因素可以明顯降低癡呆的發病率和患病率[2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)即心率的變化情況,由于其敏感、便捷、直觀等特點,已廣泛應用于臨床心血管疾病的預后與評估。近年來的研究發現,HRV與癡呆關系密切[3], HRV不但影響老年人的認知功能,還可能是老年人發生癡呆的預測因子[4]。本文主要圍繞國內外有關HRV與癡呆的研究,將HRV與癡呆的關系進行綜述。

1 HRV

HRV由心臟自主神經系統與心臟、大腦相互作用共同產生,其發生機制十分復雜,目前仍未完全明了[5]。正常生理活動下,心率由自主神經調節,接受交感神經和副交感神經的雙重神經支配,二者互相協調,共同作用,使得心臟的跳動節律復雜且不斷變化。這不僅維持了正常的心臟活動,同時讓心血管系統能迅速應對突發的心理性和生理性改變。當機體罹患某些疾病時,內在調節平衡系統被打破,就會出現心率的改變及心血管系統的功能紊亂,從而導致HRV的改變,這是HRV的生理基礎。此外,年齡、性別、體重、情緒、呼吸、體位、運動、生活方式、環境因素、健康狀態以及社會壓力等諸多因素也會影響心跳節律,出現HRV的變化[6-8]。研究顯示[9],隨著年齡的增長,幾乎所有的HRV指標都會出現下降,老年人的HRV明顯低于年輕人,其具體機制仍不明確,可能與老年人靜息狀態時心臟交感神經緊張性增高有關。同時,與年輕人相比,老年人群心臟迷走神經緊張性高于交感神經,對體位變換、呼吸和運動等體內外環境因素改變的應答性也降低。

HRV分析包括非線性分析法和線性分析法2大類[6-7]。其中,非線性分析法有非線性預測與建模法、非線性參數估算法及散點圖分析法等。由于非線性指標的復雜性,目前應用較少。線性分析法包括時域分析法、頻域分析法和時頻分析法等。其中,常用的時域分析法指標有RR間期標準差(standard deviation of RR intervals, SDNN)、 RR間期差的標準差、 RR間期差值均方根(root mean square of successive RR interval differences, RMSSD)、 RR間期平均值標準差、相差>50 ms相鄰RR間期占RR間期總數的百分比、相差>50 ms相鄰RR間期總數等。常用的頻域分析法指標包括總域值、高頻、低頻、極低頻、超低頻和低頻/高頻等。常用的時頻分析法有短時傅立葉變換、基于AR模型的時頻分析法、時頻分布法和小波變換法等。線性分析法相對簡單明了,臨床應用較為廣泛[10]。

2 HRV與癡呆

認知功能障礙患者臨床上可出現心臟自主神經功能受損表現,而自主神經功能紊亂在某種程度上也參與甚至加重了認知功能損傷的進展[11]。研究顯示[12-13],HRV的改變與認知功能損害有一定的關系。薈萃分析顯示[3],癡呆患者的靜息HRV和總變異性降低。其中,輕度認知功能障礙和路易體癡呆(dementia with Lewy body, DLB)患者HRV改變更為明顯;且相較于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者,DLB患者的HRV降低更為明顯。而回顧性研究發現[14],副交感神經活動減少和交感神經活動增加與認知功能下降有關,HRV被認為是非癡呆人群認知障礙的早期生物學指標。因此,可以從預防的角度評估HRV,以減少認知障礙發生的風險。

2.1HRV與血管性癡呆血管性癡呆(vascular dementia, VD)是由于大腦特定區域缺血性或出血性損傷,以顯著的認知和記憶功能受損為主要特征的臨床綜合征[15-16]。VD與諸多腦血管疾病的危險因素有關。動脈粥樣硬化的多種族研究顯示[17], HRV可能與VD的血管性危險因素有關,較大的HRV通常有著更好的認知表現。有學者對VD患者進行24 h動態心電圖監測[18],結果發現VD患者時域分析法、頻域分析法及散點圖分析法等均低于對照組,提示HRV可以作為評價VD患者心臟自主神經功能障礙的無創、可靠方法。

目前,VD患者出現HRV改變的具體機制仍不明確。心臟活動的高級神經中樞位于下丘腦、腦干和邊緣系統。大腦特定部位的損傷,無論是腦缺血、腦出血還是缺氧等均可導致VD的發生。因此,有學者認為VD患者的大腦損傷部位靠近自主神經高級調節中樞,引起自主神經功能紊亂,繼而出現HRV改變[18]?？蝶愭碌萚19]提出,自主神經失調以及血壓、心率的晝夜節律失衡可導致顱內小動脈硬化缺血,繼發腦白質廣泛脫髓鞘改變,主要累及腦室周圍和半卵圓中心的腦白質,這是VD的常見原因。因此,VD患者可以出現HRV改變,同時HRV的變化在一定程度上參與了認知功能的損傷。

2.2HRV與ADAD是老年癡呆的最常見類型,約占癡呆總數的60%～80%[20]。目前,尚無有效藥物阻止AD的發生或延緩其發展,因此AD的早期預防尤為關鍵[2]。Geng等[21]研究發現, AD小鼠在5個月左右就會出現認知功能障礙,且癡呆程度隨著病程的發展而加重。小鼠各月心電圖間期無明顯變化, RMSSD、間隔>6 ms與前一間隔的百分比及高頻減少,而低頻和低頻/高頻均明顯增加。早期AD小鼠出現交感神經活動增加和副交感神經活動抑制。因此,基于心電圖的HRV分析有望成為AD日常監測的一種手段,對癡呆的早發現、早干預有重要意義。另1項AD患者的HRV研究[22]發現,AD患者高頻明顯減少,而低頻和低頻/高頻均明顯增加,考慮AD患者交感神經活動激活,副交感神經活動抑制,但具體機制未進一步闡明。Liu等[23]研究了與神經退行性疾病認知行為相關的HRV變化,通過薈萃分析系統回顧了27項HRV相關研究,結果顯示較大的HRV與較好的認知行為評分相關,且不受平均年齡或認知狀態的影響。提示HRV可能是神經退行性疾病(如AD)自我調節過程的標志物,建議以HRV作為評估心臟自主神經系統活動的指標。當然,也不能排除由于發表偏倚或其他因素導致的研究間異質性,需進一步研究HRV與神經精神癥狀和神經影像學之間的關聯。

現階段AD患者HRV改變的機制仍不明確。有研究發現[13],AD患者的神經退行性改變可能通過島葉皮層和腦干自主神經的紊亂影響HRV。該類患者在出現中樞自主神經核破壞之前,已經出現島葉皮層和腦干的損傷,因此HRV改變可能是早期AD患者相關神經退行性變化的另一種表現。另一方面,AD的早期階段,自主神經系統的失調可導致腦組織出現慢性低灌注狀態,而腦組織長期低灌注和缺氧狀態會促進β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)產生,而Aβ在AD的發生、發展中扮演重要角色。

2.3HRV與DLB和帕金森病癡呆DLB的主要病理特征為路易體,自主神經功能障礙在DLB中較為常見,直立性低血壓是其最嚴重的癥狀,其他癥狀如便秘、汗少、尿失禁和心臟交感神經功能下降等都可出現[24]。有研究發現,DLB患者的副交感神經活動明顯低于健康人群[3]。Omoya等[12]分析了DLB和AD患者間的心臟自主神經功能障礙差異,結果發現DLB組早期心率增加和早期心率恢復均低于健康對照組;與AD組相比, DLB組低頻降低。此外,DLB組患者站立時心率反應受損,其心臟自主神經功能受損在疾病早期就已出現,這種損傷可能是一個相對獨立的過程。因此, HRV相關指標可能是DLB發生的早期獨立預測因子。但該研究的樣本量偏小, HRV改變與DLB關聯的具體機制也有待于進一步研究。

帕金森病患者中約1/4被診斷為帕金森病癡呆(Parkinson’s disease dementia, PDD)[25]?，F有研究大多將PDD和DLB歸類于路易體病的概念之下,或許是因為二者存在相同的特征性病理改變路易體。路易體可能是DLB和PDD的共同病因和發病機制。無論是DLB還是PDD,疾病早期都可出現心臟自主神經功能受損,而HRV在DLB和PDD中都明顯降低。有研究者[26]對DLB和PDD患者行24 h動態心電圖監測,分析不同類型癡呆患者HRV指標及其影響因素。結果發現,DLB組和PDD組SDNN、總域值、低頻較健康老年對照組下降, DLB組患者RMSSD較對照組下降。同時DLB組和PDD組所有HRV指標差異均無統計學意義。因此, DLB和PDD患者HRV各指標改變與其認知水平、日常生活能力、運動障礙程度和帕金森藥物的使用劑量均無關。且DLB和PDD 2組患者存在相似的心臟自主神經功能受損,而這種受損與患者疾病的嚴重程度無關,但該研究并未進一步探討PDD及DLB患者HRV改變的發病機制。

2.4HRV與額顳葉癡呆額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)是與基因突變有關的因額葉和(或)顳葉的神經退行性變導致的一組臨床綜合征[27]。FTD的具體病因和發病機制尚不完全清楚,其與HRV關系的臨床研究也相對較少。1項前瞻性研究[28]納入26例FTD患者和18例AD患者,結果發現42.3%的FTD患者和44.4%的AD患者出現了自主神經功能障礙, 19.2%的FTD患者和33.3%的AD患者存在明顯的直立性低血壓。FTD和AD之間自主神經功能障礙和直立性低血壓的發生率未見差異,但均明顯高于健康對照組。Issac等[22]研究了心臟自主神經障礙在FTD和AD患者中的差異, 66.7%的FTD組患者觀察到明確的心臟自主神經功能障礙, 66.7%的FTD患者Valsalva動作和等長握力試驗異常。FTD組平均總域值、SDNN和RMSSD均較健康對照組降低。與AD組比較,盡管所有FTD患者有獨立的日常生活能力,且日常生活中均未表現出心臟自主神經功能受累的癥狀,但心臟自主神經功能的大部分領域都出現異常,主要表現為交感神經活躍增加。心臟自主神經功能障礙可能是早期FTD患者的重要表現。不過該研究僅納入6例FTD患者,因此HRV與FTD的關系有待于大樣本、多中心的數據支撐。

3 HRV如何影響癡呆

現階段的研究多集中于HRV與VD和AD的關系,有關HRV與DLB、 PDD及FTD關系的研究較少。有研究者認為HRV可能通過影響癡呆的血管性危險因素,參與癡呆的發生和發展,而血管性危險因素(如高血壓和2型糖尿病等)是認知功能下降的重要誘因。且大量證據表明,HRV降低可能先于這些危險因素影響認知功能[17]。腦血管病變和神經退性病變的病理發生過程互相作用,對認知損害有累加效應[29]。也有研究發現[13], HRV可能通過與血壓失調相關的機制損害認知功能。HRV節律失衡不但可導致腦內小動脈硬化缺血,出現腦室周圍和半卵圓中心腦白質脫髓鞘改變,還會引起血壓變異性增加、壓力反射敏感度降低及直立性低血壓的發生,出現腦內低灌注,導致腦組織缺血、缺氧事件的發生。顱內低灌注、缺血、缺氧等又可進一步增加Aβ的產生,而Aβ的產生和沉積是影響AD發生、發展和預后的重要因素,最終導致腦內神經元變性、損傷,并出現認知功能損害[19]。因此, HRV改變可能通過多種機制參與認知功能的損傷。

另一方面,發生癡呆后自主神經高級調節中樞受損,會通過腦皮層或自主神經通路導致心臟自主神經功能紊亂。同時,神經退行性疾病常出現與前額葉皮質功能障礙相關的神經、精神癥狀,破壞中樞自主神經系統調節網絡的完整性,從而出現HRV改變[13]。而長期的心臟自主神經功能失衡會引起顱內慢性低灌注的維持,影響大腦自我調節和神經血管單元功能[30],進一步加劇了癡呆的發生與發展。因此, HRV改變與認知功能損害可能互為疊加。

綜上, HRV不但影響老年人的認知功能,還可能是老年人發生癡呆的預測因子。癡呆患者常伴有HRV變化, HRV改變可能通過多種機制影響認知功能的發生與發展。臨床工作中需要重視HRV的改變,早期測定HRV改變以及評估自主神經功能狀態,可能有助于對癡呆患者實施個體化管理、精準化干預和多靶點防治。