LPCAT1 在惡性腫瘤中的研究進展

郭艷玲,張保禎,寶瑩娜

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院放療科，內蒙古 呼和浩特 010050）

根據國際癌癥研究機構數據統計顯示，2018 年新增惡性腫瘤病例近1810萬，且因惡性腫瘤而死亡的人數達960萬。惡性腫瘤已成為影響公共衛生保健的首要問題[1]。近年來隨著對惡性腫瘤了解的不斷深入，我們發現異常的脂質代謝可以促進細胞增殖，導致惡性腫瘤的發生及發展[2]。最近的研究發現，細胞內溶血磷脂酰膽堿?；D移酶1（lysophosphatidylcholine acyltransferase 1，LPCAT1）的表達水平可以影響細胞內的磷脂代謝，影響細胞內磷脂合成及重塑，與惡性腫瘤的侵襲、轉移密切相關[3]。本文將LPCAT1 的生物特性、功能以及其在常見惡性腫瘤中的研究進展綜述如下。

1 磷脂的重塑

脂質是構成生命的基本物質之一，是細胞生長、發育所需要的重要營養物質來源及能量儲備。磷脂是構成細胞膜的主要成分，在維持細胞的結構和基本的細胞生物學功能等方面發揮重要作用。在真核生物中，甘油磷脂是細胞膜中主要的結構磷脂，主要包括磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂絲氨酸（phosphatidylserine，PS）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）和磷脂酸（phosphatidic acid，PA）。在這些磷脂中，磷脂酰膽堿是哺乳動物細胞膜和亞細胞器中含量最豐富的磷脂成分，約占總磷脂含量的40%～50%，用于維持細胞結構和穩態[4]。

細胞膜的結構、流動性、曲率等生物及物理特性主要由甘油磷脂中的?；Y構及位置決定。甘油磷脂的?；哂懈叨鹊亩鄻有?，并以不對稱的形式分布，飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸的酯化位置通常在sn-1位點處，而多不飽和?；孽セ恢迷趕n-2位點處。在磷脂代謝過程中，磷脂酰膽堿在磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）去?；饔孟氯コ齭n-2位置的脂肪酸生成溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC），而溶血磷脂酰膽堿在LPCAT1催化下使sn-2位置的脂肪酸摻入使其重塑進一步生成飽和磷脂酰膽堿。這一系列的去?；驮脔；磻牧字厮苓^程，被稱為lands 循環[5]，通過調節磷脂中的?；M成，增加了細胞膜的多樣性，在改變膜的流動性以及在細胞中的信號轉導發揮重要作用。

2 LPCAT1的生物學功能

LPCAT1是1-?；视?3-磷酸O-?；D移酶（acylglycerolphosphate acyltransferases，AGPATs）家族成員之一，具有4 個保守的結構域的Ⅱ型跨膜蛋白，主要位于細胞的脂滴、內質網及高爾基體內[6]。LPCAT1在脂質代謝中發揮重要作用，一方面，LPCAT1是磷脂代謝中lands’cycle 途徑的關鍵酶，通過催化溶血磷脂酰膽堿轉化為磷脂酰膽堿，參與細胞內磷脂重塑[7]；另一方面，已有研究發現脂滴（lipid droplets，LDs）是中性脂質在細胞內的儲存位置，并具有局部合成磷脂酰膽堿的能力。細胞內LPCAT1的表達水平可以調節細胞內脂滴的大小及含量，反映脂質的合成和降解情況，進一步促進脂質的合成及信號傳遞[8]。

此外，LPCAT1 在肺泡Ⅱ型細胞中含量豐富，可以合成肺表面活性物質二棕櫚酰磷脂中的大部分磷脂，用以維持肺泡的穩定性，并促進肺的氣體交換[9]。而且，LPCAT1 具有乙?；D移酶活性，可以參與非炎癥性血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）的重塑途徑，并維持視網膜光感受器內的穩態，在糖尿病視網膜病變的抗炎癥反應中具有重要作用[10]。

3 LPCAT1與惡性腫瘤

LPCAT1在多種惡性腫瘤細胞內過表達，通過催化溶血磷脂酰膽堿轉化為飽和磷脂酰膽堿，為腫瘤細胞的增殖提供更多生物來源。相關研究顯示LPCAT1 的上調可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，LPCAT1的下調通過誘導細胞周期阻滯于G0/G1 期來抑制腫瘤細胞的生長[11]。其不僅影響惡性腫瘤的發生及進展，還與腫瘤患者的預后密切相關[12]。

3.1 LPCAT1與非小細胞肺癌

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中病死率居首位[1]。2019 年Wei 等[11]基于基因組學對癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）及高通量基因表達數據庫（gene express omnibus，GEO）進行研究發現，LPCAT1 在非小細胞肺癌組織中的表達情況顯著高于正常肺組織。同時，將LPCAT1 轉染至肺腺癌細胞HCC827 和PC-9 細胞系中并建立小鼠異種移植瘤模型和腦轉移瘤模型。結果顯示與LPCAT1陽性表達組相比，LPCAT1缺失組的小鼠的腫瘤組織體積較小，腫瘤重量較輕，且發生腦轉移病灶較少。這說明LPCAT1的缺失使腫瘤的生長明顯受到抑制。此外，該研究表明LPCAT1 通過與原癌基因MYC 相互作用，從而激活PI3K/AKT/MYC信號通路，促進了非小細胞肺癌的進展。我國學者劉小小等[13]收集了86例非小細胞肺癌患者手術切除的癌組織、癌旁組織以及患者的臨床病理信息。通過實時熒光定量PCR檢測發現患者癌組織中LPCAT1 mRNA 表達含量高于癌旁組織[（0.604±0.101）VS（0.082±0.023）]。根據Kaplan-Meier 生存分析發現低LPCAT1 表達組總生存率明顯高于高LPCAT1表達組（75.56%VS.53.66%）（P＜0.05）。單因素及多因素分析顯示LPCAT1的表達水平是非小細胞肺癌患者的獨立預后因素。以上研究結果表明，LPCAT1的過度表達參與了非小細胞肺癌細胞的生長和轉移，與非小細胞肺癌的預后不良有關。其可能成為日后治療非小細胞肺癌的潛在靶點。

3.2 LPCAT1與肝癌

2021 年He 等[14]采用實時熒光定量PCR 檢測了3 715例肝癌組織與3 105例非肝癌組織樣本。結果表明肝癌組織標本中LPCAT1蛋白表達水平顯著增高。此外，通過Kaplan-Meier 分析125 例肝癌患者的生存資料結果表明，LPCAT1 水平升高與總生存狀況惡化相關。這提示LPCAT1可能是肝癌的潛在危險因素（HR=2.21）。為進一步探討LPCAT1在肝癌發展過程中的作用，2021 年Ji 等[15]研究發現LPCAT1 通過與STAT1 相互作用參與肝癌的進展和轉移。目前，STAT1 被公為是肝癌細胞中參與細胞周期調控的腫瘤抑制基因蛋白[16]。該研究發現在肝癌組織中LPCAT1 的表達與STAT1 呈負相關，高水平的LPCAT1 可抑制STAT1 的表達，并上調腫瘤周期調節因子CyclinD1、CyclinE、CDK4 的表達，降低細胞周期抑制劑p27kip1 的表達，促進腫瘤細胞的快速增殖。當敲除細胞內LPCAT1基因后，STAT1在肝癌細胞中釋放增加，并將細胞周期阻滯在G0/G1期，抑制腫瘤細胞的生長及轉移。研究中還發現MMP-9 在LPCAT1 過表達的肝癌細胞和組織中含量明顯增加?；|金屬蛋白酶MMP-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）是目前已知的肝癌細胞轉移標志物之一[17]。MMP-9 的升高進一步增加了肝癌細胞的活力及運動能力，促進了腫瘤的生長進展。由此可見，LPCAT1可以激活多個癌基因，通過調控細胞周期相關基因的表達，參與肝癌細胞周期的調控，從而驅動肝癌細胞的生長及侵襲性增殖。

3.3 LPCAT1與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的癌癥，也是導致女性腫瘤相關死亡的主要原因[1]。脂質代謝在乳腺癌生物學中有著重要作用。Abdelzaher 等[18]通過免疫組化檢測了104 例乳腺癌和30 例非腫瘤性乳腺組織中LPCAT1的表達水平，發現LPCAT1在正常乳腺組織中表達最低，在纖維囊性病中表達相對增高，在原發性乳腺癌中表達最高。多變量分析顯示腫瘤分期較高和LPCAT1過表達是早期乳腺癌復發的獨立預后因素。此外，德國學者Lebok 等[19]通過對1774例乳腺惡性腫瘤組織進行檢測發現，LPCAT1 表達呈陽性的組織約占97.8%，其中中度及高度表達的組織占43.1%。而且LPCAT1 的表達與乳腺腫瘤的組織學類型有關，與小葉癌組織相比，高度表達的LPCAT1 在乳頭狀癌及非特殊類型的乳腺癌的腫瘤組織中更常見（5.7%VS.18.5%VS.16.2%，P＜0.05）。此外，該研究發現LPCAT1 的表達水平與乳腺癌組的總生存率顯著相關。LPCAT1 的過表達與腫瘤的T分期、雌、孕激素受體陰性、人表皮生長因子受體2（humanepidermal growth factor receptor-2，HER2）基因及原癌基因MYC擴增相關（P＜0.05）。而且，LPCAT1的表達水平與細胞增殖核抗原Ki67 表達水平高度吻合。這表明LPCAT1過表達可能會導致腫瘤的快速增殖，并誘導產生不良的腫瘤特征，降低生存率。所以，LPCAT1 與乳腺癌的發病機制、進化和進展密切相關，可能是早期乳腺癌的獨立預測因子，在乳腺癌局部侵襲和轉移中起著潛在的關鍵作用。

3.4 LPCAT1與結直腸癌

2009 年Mansilla 等[20]利用基因芯片轉錄譜及免疫組化檢查技術通過研究168 例結直腸腺癌與10例正常黏膜發現，LPCAT1 在結直腸癌組織中表達水平呈顯著轉錄（P＜10-8），磷脂酰膽堿是結直腸正常黏膜及腫瘤組織中最主要的磷脂類物質。在細胞增殖實驗中，結腸癌SW480 細胞在轉染LPCAT1后細胞生長速率明顯提高，并使溶血磷脂酰膽堿優先以二棕櫚酰輔酶A 為底物轉化為磷脂酰膽堿。LPCAT1 的上調增加了磷脂代謝過程中磷脂酰膽堿的合成與回收，有助于增強細胞膜的合成和改變細胞膜的組成。這說明LPCAT1在腫瘤生長中除了可以產生分裂細胞所需的脂質外，還可能通過產生合成細胞信號分子的代謝中間產物來影響腫瘤細胞的增殖。研究表明與正常組織黏膜相比，LPCAT1在結直腸腺癌中高度表達，LPCAT1 的上調可改變結直腸癌細胞的脂質譜，一方面磷脂含量高度增加，可以改變細胞表面的電荷數，影響腫瘤細胞的增殖與活力；另一方面，過表達的LPCAT1 可以維持細胞內磷脂酰膽堿的富集，增加了細胞膜的流動性及黏附性，進而促進結腸癌腫瘤細胞的侵襲及轉移?？傊?，LPCAT1 在人結直腸癌細胞內過表達促進了細胞內的磷脂重構及其磷脂酰膽堿的累積，在直腸癌的生物學行為中起到了潛在的調控作用。

3.5 LPCAT1與其他腫瘤

目前研究發現LPCAT1可能通過參與并調控信號傳導通路來影響惡性腫瘤的生長。2021 年Tao等[21]發現LPCAT1 通過SREBP-1/EGFR/PI3K 信號通路調節細胞內的膽固醇代謝進而促進食管癌細胞侵襲和遷移。在皮膚鱗狀細胞癌中，過表達的LPCAT1 通過EGFR 介導的蛋白激酶b 和p38MAPK信號通路促進疾病進展[22]。此外，有研究發現LPCAT1 可能通過合成并調控血小板活化因子而參與口腔鱗狀細胞癌的發展和轉移[23]。盡管目前普遍認為細胞膜中磷脂的組成可以通過控制細胞膜結構來影響細胞內信號傳導，但是其在惡性腫瘤細胞中具體的機制還沒有很充分的解釋。2019 年美國學者Bi 等[24]發現LPCAT1 在EGFR 活化的癌組織樣品中高度表達，他們考慮LPCAT1 可能是EGFR 信號傳導中所必需的物質。為進一步探討LPCAT1如何通過磷脂代謝參與腫瘤基因信號傳導促進腫瘤侵襲性生長，Bi 和他的同事們將常見致癌因子EGFR 的突變體EGFR vIII 轉導膠質母細胞瘤細胞株U87 細胞中，檢測發現細胞內溶血磷脂酰膽堿的種類顯著降低，細胞內游離脂肪酸的含量降低，而由LPCAT1 介導的磷脂代謝產物飽和磷脂酰膽堿的水平顯著增加。通過敲低細胞內LPCAT1 的表達，發現EGFR 通路表達降低，由于LPCAT1 基因的缺失，刺激了腫瘤細胞膜表面受體EGFR 進入細胞質內，使細胞生長速度明顯受限。上述研究結果表明由生長因子受體驅動的腫瘤依賴于LPCAT1的表達，過表達的LPCAT1 通過增強細胞內飽和磷脂酰膽堿含量造成異常磷脂代謝，并促進了質膜重塑，這為癌基因在膜表面生長因子信號通路的持續擴增提供了支持，進一步驅動了腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移。

4 結語與展望

惡性腫瘤細胞的快速增殖需要充足的能量供應以及由磷脂構成的獨立細胞結構單元[24]。LPCAT1 是磷脂代謝途徑中的關鍵酶，通過調節細胞膜中磷脂的組成促進細胞的質膜重構，增加了細胞膜的流動性，影響了細胞的增殖能力及細胞內的信號轉導[25]。多項研究表明，LPCAT1 在肺癌[11]、乳腺癌[18]、肝癌[14]、結直腸癌[20]等惡性腫瘤細胞及組織中高度表達，并伴有細胞內飽和磷脂酰膽堿水平的升高，影響惡性腫瘤的進展及預后。但是，目前對于惡性腫瘤細胞內LPCAT1如何影響并控制惡性腫瘤細胞行為并控制信號通路的活性仍不清楚，其具體的機制還有待進一步研究。綜上所述，LPCAT1 有可能是惡性腫瘤早期診斷的潛在生物學標志物和治療靶標，深入研究LPCAT1的生物學功能及特性，對日后輔助腫瘤診療具有重要意義。