PD-1 抑制劑在晚期食管鱗癌治療中的研究進展

史雅瑄，劉彩霞

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院腫瘤內科，內蒙古 呼和浩特 010050）

食管癌（esophage cancer，EC）是一種常見的、侵襲性強、預后差的惡性腫瘤。目前，我國食管癌在惡性腫瘤中的發病率位于第5 位，病死率位于第4 位，其中高達90%的食管癌病理類型為鱗狀細胞癌[1]。隨著腫瘤免疫學的研究逐步深入，免疫治療的療效和安全性已被明確，已廣泛應用到多個癌種的治療中。目前，免疫治療對晚期EC 的療效及安全性成為了研究熱點，而程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑是免疫治療的重要部分。本文對幾種重要PD-1 抑制劑治療晚期食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的臨床研究進展進行綜述。

1 PD-1抑制劑在晚期ESCC的一線治療

1.1 NCT03222440研究[2]

2017 年，天津醫科大學腫瘤醫院開展卡瑞利珠單抗聯合放療一線治療局部晚期ESCC的1b期臨床研究。研究予納入的20 例患者卡瑞利珠單抗聯合放療治療。治療后2 例（11.1%，2/18）達到完全緩解（complete remission，CR），13 例（72.2%，13/18）達到部分緩解（partial remission，PR），3 例（16.7%，3/18）達到疾病穩定（stable disease，SD）。研究結果提示卡瑞利珠單抗聯合放療治療局部晚期ESCC 表現出有希望的治療效果，并且毒性可耐受。

1.2 NCT03469557研究[3]

2017年，解放軍總醫院第五醫學中心開展了一項2期臨床研究，研究納入了15例ESCC患者并予替雷利珠單抗聯合5-FU+順鉑治療。經過治療和隨訪，ESCC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為46.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為80%，緩解持續時間（duration of response，DOR）為12.8個月，無進展生存期（progression-free survival，PFS）為10.4 個月，7 位患者達到PR、5 位患者達到SD。共14 例患者出現了治療相關不良事件（treatment emergent adverse events，TRAE）。本研究表明，替雷利珠單抗聯合化療在晚期ESCC的一線治療中具有可控的安全性和抗腫瘤活性。

1.3 KEYNOTE-590（NCT03189719）研究[4,5]

2021 年，ESMO 發布的一項多中心的3 期臨床研究將納入的749 例晚期EC 患者隨機分入實驗組（帕博利珠單抗+5-FU+順鉑，373例，占49.8%）和對照組（安慰劑+5-FU+順鉑，376例，占50.2%）。經過治療和隨訪，實驗組表現優于對照組[總生存期（overall survival,OS）：12.4 個月VS 9.8 個月；PFS：6.3個月VS 5.8 個月]，其中，實驗組的PD-L1 陽性較對照組也有療效提升（OS:13.5 個月VS 9.4 個月；PFS：7.5個月VS 5.5個月），ESCC亞組也有獲益（OS:12.6個月VS 9.8個月；PFS：6.3個月VS 5.8個月）。在安全性方面，實驗組共266 例（71.3%，266/373）患者發生3級及以上TRAE，而安慰劑加化療組只有250 例（66.5%，250/376）發生。所以，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合化療對晚期EC 患者療效更優，并且安全可控；尤其是對PD-L1陽性和ESCC 患者，獲益更為明顯。

1.4 NCT03603756研究[6]

為了探討免疫聯合抗血管生成+化療對晚期ESCC 的療效和安全性，中國醫學科學院北京腫瘤醫院展開了一項2期臨床研究，納入了晚期ESCC患者30例，予其卡瑞利珠單抗、脂質體紫杉醇+奈達鉑聯合阿帕替尼一線治療并以卡瑞利珠單抗+阿帕替尼維持治療，得到ORR 為80.0%，DOR 為9.77 個月，DCR達到96.7%，PFS為6.85個月，OS為19.43個月，最常見的3級以上TRAE 是白細胞減少癥（83.3%）、中性粒細胞減少癥（60.0%）。研究提示免疫治療聯合化療、靶向在晚期ESCC 患者一線治療中顯示出抗腫瘤活性的可行和可控的安全性。

1.5 ESCORT-1st（NCT03691090）研究[7]

中山大學癌癥中心在2018 年開展了一項明確免疫聯合化療療效的多中心3期臨床研究。研究將入組的596例晚期ESCC患者隨機分為實驗組（卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇+順鉑治療，298 例）和安慰劑組（安慰劑+紫杉醇+順鉑治療，297例，1例因符合排除標準未接受治療），經過10.8 個月的隨訪，卡瑞利珠單抗聯合化療顯著提高了OS 和PFS（15.3 個月vs12.0 個月；6.9 個月vs5.6 個月）?？ㄈ鹄閱慰够熃M的189 例患者（63.4%，189/298）和安慰劑化療組的201 例患者（67.7%，201/297）發生3 級及以上TRAE?；谶@項研究結果，卡瑞利珠單抗聯合化療已經成為我國晚期ESCC患者的一線標準治療。

1.6 ORIENT-15（NCT03748134）研究[8]

ORIENT-15 是首個由中國研究者領導的、針對全球ESCC 的免疫治療聯合化療的3 期研究。研究納入了659例患者，其中有327例患者接受信迪利單抗聯合化療（順鉑+紫杉醇或順鉑+5-FU），332 例患者接受單純化療方案（安慰劑聯合順鉑+紫杉醇或順鉑+5-FU）。截至2021 年4 月9 日的中期結果顯示，對于所有人群，信迪利單抗聯合化療的OS、PFS優于單純化療（16.7 個月VS 12.5 個月；7.2 個月VS 5.7 個月），PD-L1 陽性的患者療效改善更明顯（17.2 個月VS 13.6 個月；8.3 個月VS 6.4 個月）。但在信迪利單抗化療組的3 級及以上TREA 發生率高于單純化療組，分別為59.9%（196/327）和54.5%（181/332）。

1.7 JUPITER-06（NCT03829969）研究[9～11]

2022 年，中山大學腫瘤中心徐瑞華教授團隊報道了一項多中心3 期臨床研究。研究將納入的514例局晚期ESCC 患者隨機分配到特瑞普利單抗化療（TP方案）組（257例）和單純化療（安慰劑+TP方案）組（257例）。經過治療和7.1個月的隨訪，安慰劑組的PFS 從5.5 個月改善到特瑞普利單抗組的5.7 個月，1 年PFS 率從6.1%提高到27.8%，OS 從11 個月增加到17 個月，1 年OS 率從43.7%改善到66.0%。安全性方面，3級及以上TRAE在特瑞普利單抗組的188 例（73.2%，188/257）患者和安慰劑組180 例（70.0%，180/257）患者中發生，致命性TRAE 分別在兩組的1 例（0.4%，1/257）和3 例（1.2%，3/257）患者中發生。另外，亞組分析提示，PFS 和OS 的提高和PD-L1表達無關。

1.8 正在進行的研究[12]

一項為評估免疫治療聯合根治性放化療的3期臨床研究KEYNOTE-975（NCT04210115）于2020 年展開。予實驗組帕博利珠單抗+FP/FOLFOX+放射治療，予對照組安慰劑+FP/FOLFOX+放射治療。這項研究將評估帕博利珠單抗聯合根治性放化療作為局部晚期僅有鎖骨上淋巴結轉移的EC（包括ESCC、食管腺癌、胃食管連接部癌）的一線治療的療效和安全性，我們共同期待研究結果的發布。

2 PD-1抑制劑在晚期ESCC的二線治療

2.1 Attracition-3（ONO-4538；NCT02569242）研究[13]

2015 年，一項PD-1 抑制劑二線治療晚期ESCC的多中心3 期臨床研究將419 例患者隨機分配給納武利尤單抗治療組（210 例）和單藥化療組（209 例，使用紫杉醇或多西他賽），經過治療和隨訪，納武利尤單抗組較化療組的OS 顯著提高（10.9 個月VS 8.4個月），6 個月和12 個月的PFS 率也有改善（24%VS 17%；12%VS 7%）；療效方面，DOR 也有延長（6.9 個月VS 3.9 個月）。在安全性方面，納武利尤單抗組發生3 級及以上TRAE 有38 例（18%），明顯少于化療組（131 例，63%），其中最常見為貧血（4 例，2%）；共有5 例發生治療相關性死亡，納武利尤單抗組的為間質性肺病和肺炎各1例。此外，經分析發現，無論患者的腫瘤PD-L1 表達水平如何，納武利尤單抗都能帶來生存獲益，但PD-L1陽性獲益更明顯。

2.2 KEYNOTE-181（NCT02564263）研究[14]

2015 年，分析帕博利珠單抗用于晚期EC 和胃食管結合部腺癌的療效及安全性的一項3期臨床研究取得成果。研究共納入了628 例患者，隨機分配給帕博利珠單抗組（314 例）和單藥化療組（314 例，用紫杉醇、多西紫杉醇或伊立替康）。其中，共222例（35.4%，222/628）患者，PD-L1 陽性[帕博利珠單抗組107例（34.1%，107/314），化療組115例（36.6%，115/314）]。經過治療后，所有患者中，帕博利珠單抗組較單藥化療組獲得了OS 的延長（7.1 個月VS 6.9個月）。而PD-L1陽性的患者獲益更加顯著，OS明顯延長（9.3 個月VS 6.7 個月），12 個月OS 率也對比明顯（43%VS 20%），12 個月的PFS 率也有改善（20.8%VS 6.7%）。另外，在401 例ESCC 中，我們在帕博利珠單抗較單藥化療的對比中也能看到中位OS、ORR 的獲益（8.2 個月VS 7.1 個月；16.7%VS 7.4%）。但對于所有患者，PD-L1陽性，ESCC患者的中位PFS 未見明顯改善（2.1 個月VS 3.4 個月；2.6 個月VS 3.0 個月；2.2 個月VS 3.1 個月）。治療中，18.2% 的帕博利珠單抗組患者發生3 級及以上TRAE，而化療組的為40.9%。另外可以看出，在PD-L1 陰性患者中，與化療相比，帕博利珠單抗未見明顯療效。經過分析可以得出：對于ESCC 患者，帕博利珠單抗較化療能帶來更好的獲益；同時，帕博利珠單抗為晚期食管癌PD-L1 陽性的患者延長了OS，12 個月生存率增加了2 倍以上，TRAE 較少，有生存獲益。所以，PD-L1 陽性的ESCC 患者的生存效益最高。這些數據與KEYNOTE-180的數據一致，佐證了帕博利珠單抗在PD-L1 陽性的患者中的應用。

后來，KEYNOTE-181中國延伸研究（NCT03933449）發布。該研究入組了123 例晚期EC 患者[PD-L1 陽性54 例，占43.9%（54/123）；ESCC 患者119 例，占96.7%（119/123）]，經過帕博利珠單抗單藥治療對比單藥化療（紫杉醇、多西他賽、伊利替康）的療效，可以發現相較化療組，帕博利珠單抗治療的OS、PD-L1陽性OS、ESCC患者的OS均有明顯改善（8.4個月VS 5.6個月；12.0個月VS 5.3個月；8.4個月VS 5.6個月），并且PD-L1陽性患者、ESCC 患者的ORR 對比也很顯著（16.1%VS 3.3%；24.0%VS 6.9%；16.7%VS 3.4%）。這項研究進一步證實了帕博利珠單抗對PD-L1 陽性的ESCC患者的價值。

2.3 ESCORT（NCT03099382）研究[15]

2020 年發布的多中心3 期臨床研究將納入的457 例ESCC 患者隨機分配到卡瑞利珠單抗組（228例）和單藥化療組（220例，用多西他賽或伊利替康；其中8 名未接受治療、1 名未按計劃接受治療），經過治療和卡瑞利珠單抗組8.3 個月及化療組6.2 個月的隨訪，卡瑞利珠單抗組的OS 和化療組對比顯著（8.3個月VS 6.2個月）。治療中，3級及以上TRAE的發生率卡瑞利珠單抗組（19.3%，44/228）明顯低于化療組（39.5%，87/220）。通過亞組分析，可以得到無論PD-L1 陽性與否，卡瑞利珠單抗都給患者帶來獲益，但PD-L1陽性的患者獲益更明顯。

2.4 ORIENT-2（NCT03116152）研究[16,17]

2017 年，解放軍總醫院第五醫學中心開展了信迪利單抗用于二線治療晚期ESCC 的2 期臨床研究。研究入組了181 例患者，其中信迪利單抗組94例、化療組87 例（15 例紫杉醇組和72 例伊立替康組）。經過治療和隨訪，信迪利單抗組的OS 為7.2個月，化療組的OS為6.2個月，信迪利單抗組的PFS小于化療組（1.6個月VS 2.9個月），但12個月PFS率信迪利單抗組則優于化療組（10.4%VS 1.7%）；另外，信迪利單抗組的ORR 是化療組的兩倍（12.6%VS 6.3%），DOR 較化療組也有顯著提升（8.3 個月VS 6.2 個月）。安全性方面，信迪利單抗組的3 級及以上TRAE發生率遠低于化療組（20.2%VS 39.1%）。此外，進一步研究發現，中性粒細胞與淋巴細胞的比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）＜3 和高T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）克隆與低分子腫瘤負荷指數（molecular tumor-burden index，mTBI）的組合可能是預測接受信迪利單抗治療的ESCC 患者OS和PFS 改善的有效生物標志物。

2.5 CAP02（NCT03736863）研究[18]

2022 年，鄭州大學第一附屬醫院報道了一項免疫聯合靶向治療ESCC 的2 期臨床研究。研究納入了晚期ESCC 患者52 例，予患者卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼后隨訪7.5 個月，觀察到ORR 為34.6%，其中有4 例（7.7%，4/52）患者達到CR，14 例（26.9%，14/52）患者PR，23 例（44.2%，23/52）患者SD，PFS 為6.8個月，OS為15.8個月。23 例（44.2%，23/52）患者出現3 級以上TRAE，最常見的為肝功能異常。引人注意的是，與卡瑞利珠單抗單藥治療相比，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組的反應性皮膚毛細血管內皮增殖的發生率降低，這可能是因為作為血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的選擇性抑制劑阿帕替尼抑制了VEGFA-VEGFR2通路，從而減少了反應性皮膚毛細血管內皮增殖的發生。經亞組分析發現，PD-L1陽性和陰性的患者DCR、PFS、OS 都相近（44%VS 46%；8.8 個月VS 8.4 個月；16.2 個月VS 15.8 個月）。這表明卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼聯合的抗腫瘤療效和PD-L1表達可能無關。

2.6 BGB 317-302（NCT03430843）

另外，比較替雷利珠單抗和化療二線治療晚期ESCC 患者的療效和安全性的多中心3 期研究BGB 317-302 正在如火如荼地進行中，我們期待更多的結果發布。

3 PD-1抑制劑在晚期ESCC的多線治療

3.1 Attracition- 1 （ONO- 4538-07/JapicCTINo.142422）研究[19～21]

2014 年，Toshihiro 教授開展了評估免疫治療晚期EC 的多中心2 期臨床研究。該研究予納入的64例患者納武利尤單抗單藥治療后，觀察到ORR 率、中位OS、中位PFS 和生存率分別為17.2%、10.78 個月、1.51 個月和17.2%。安全性方面，19 例患者（29.7%，19/64）報告了3 級、4 級TRAE，其中常見的是腹瀉（21.5%）、食欲下降（18.5%）、肺部感染（13.8%）和咳嗽（12.3%）。進一步分析發現，PD-L1陽性較PD-L1 陰性有更好的PFS 和OS（分別為2.04個月VS 1.41個月，11.33個月VS 6.24個月），而且有更高的CR和PR比例。另外，CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor- infiltrating lymphocytes, TILs）＞50% 較CD8+TILs≤50%的有更好的OS、ORR。這項研究提示了腫瘤的PD-L1 表達和TILs 可作為預測納武利優單抗療效的生物標志物。

3.2 KEYNOTE-28（NCT02054806）研究[22]

2014 年，評估帕博利珠單抗治療聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1的晚期實體腫瘤療效的1b 期大型臨床研究在多個研究中心展開。研究入組了90 例晚期EC 患者，最終23 例PD-L1 陽性的晚期EC 患者納入了研究，其中ESCC 有18 例（78%，18/23）。經過帕博利珠單抗治療，PD-L1 陽性EC 患者的PFS 為1.8 個月，OS 為7 個月，7 例達到PR（ESCC 占40%，EAC 占28%），2 例達到SD，ORR為30%；DOR 為15 個月。其中ESCC 的ORR 為28%（18 例中有5 例）。研究中，4 例患者發生3 級TRAE（17%），未發生4 級TRAE 或死亡。這項研究提示，帕博利珠單抗對PD-L1 陽性的EC（尤其是ESCC）具有一定的抗腫瘤作用和可控的毒性，且毒副反應可耐受。同時，我們也發現，只有一部分PD-L1 陽性EC 患者獲益。這表明可能需要更多的指標預測帕博利珠單抗對EC的療效。

3.3 NCT02742935研究

2018 年，中國醫學科學院北京腫瘤醫院的黃鏡教授報道了一項關于不同劑量卡瑞利珠單抗對晚期實體腫瘤的療效、安全性和藥效學的1 期研究[23]。該研究招募了30 例晚期ESCC 患者，予卡瑞利珠單抗治療后得到ORR 為33.3%，DCR 為56.7%，中位PFS 為3.6 個月，6 個月PFS 率為31.5%。共3起（10.0%，3/30）與3 級TRAE事件：2 起（6.7%，2/30）肺炎和1 起（3.3%，1/30）心肌肌鈣蛋白I 升高。研究結果提示國產PD-1 單抗卡瑞利珠單抗對我國晚期食管鱗癌患者有良好的療效和安全性。通過亞組分析，考慮PD-L1 陽性（PD-L1 染色≥5%）、腫瘤突變負荷（tumor mutation load ，TMB）、潛在突變相關新抗原（potential mutation-associated neoantigen，MANA）計數可能可以預示卡瑞利珠單抗的臨床獲益。

中國醫學科學院腫瘤醫院莫紅楠教授在2018年也發布了一項類似的研究[24]。研究納入了36 例晚期實體瘤患者（包括14 例ESCC），予卡瑞利珠單抗治療并經過3.2 個月的治療和10.1 個月的隨訪，中位PFS 和中位OS 分別為1.8 個月和9.8 個月，其中ESCC 的ORR和DCR分別為21.4%和42.9%。研究中有4 例（11.1%，4/36）患者經歷了3 級及以上TRAE。

3.4 KEYNOTE-180（NCT02559687）研究[25]

一項研究帕博利珠單抗治療晚期EC 和胃食管交接部腺癌的單臂2 期研究在2019 年發布。其納入的121 例患者中，有63 例（52.1%，63/121）ESCC，有58 例（47.9%，58/121）PD-L1 陽性。經過治療及13.3 個月的隨訪，所有患者的OS 為5.8 個月，6 個月OS 率為49%，12 個月OS 率為28%，ORR 為9.9%，PFS 為2 個月。其中，ESCC 患者的ORR 為14.3%，高于腺癌患者的5.2%；PD-L1 陽性腫瘤患者的ORR為13.8%，高于PD-L1 陰性患者的6.3%。15 例患者（12.4%，15/121）發生了3級及以上TRAE。另外，研究顯示，無論PD-L1 陽性與否，患者都可以從帕博利珠單抗中得到獲益。

4 小結和展望

EC 是嚴重威脅我國人民群眾健康的疾病,目前治療方式主要包括手術、放療、化療等，但傳統治療對食管癌療效仍不理想。而免疫治療在EC 治療領域擁有無限潛力。目前，國內外相關研究和應用在積極展開，得到的數據可以證實其優秀的療效和可接受的不良反應，為越來越多的患者帶來獲益。但是，免疫治療耐藥的避免、更靈敏的療效預測指標的發現和選擇、優勢人群的選擇、免疫治療和其他治療聯合的方式和時機的選擇、如何避免及處理免疫相關不良事件等問題仍需我們進一步解決。因此，我們迫切期待更多的研究結果，為患者帶來更多希望。