額外小標記染色體及其相關的特異綜合征

孟凡榮，李曉洲 綜述，李雪冰 審校

（1.天津醫科大學總醫院婦產科，天津市女性生殖健康與優生重點實驗室，天津 300052；2.天津醫科大學總醫院肺癌研究所，天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室，天津 300052）

額外小標記染色體（supernumerary small marker chromosome，sSMC）指額外的染色體片段，因片段較小無法通過傳統細胞遺傳學的顯帶技術明確識別而需要分子遺傳學方法進行鑒定。sSMC 通常存在于46 條染色體的正常細胞遺傳學內容之外，也可能取代正常染色體中的任意一條，且一般形態異常（如環狀、雙隨體或倒置重復）[1]。sSMC 的發病率極低，在新生兒中為0.044%，產前診斷中為0.075%，在發育遲緩或智力障礙人群中為0.288%，在不孕不育患者中為0.125%[2]。大多數的sSMC 起源于近端著絲粒染色體，來自15 號染色體的sSMC 占所有病例的22.9%，來自其他近端著絲粒染色體sSMC 的頻率為23.8%。來源于非近端著絲粒染色體的sSMC占病例的35.9%，最常見的是等臂染色體12p 和18p，還有大約11.2%的sSMC 來源于性染色體X 或Y，屬于45，X Turner 嵌合核型（sSMCT）[3]。

目前，sSMC 的基因型-表型相關性復雜且不清晰，影響sSMC 病例的臨床表型主要有3 個因素：常染色質的染色體大小/起源、sSMC 的嵌合比例以及sSMC 姐妹染色體的單親二體性存在。評估sSMC 攜帶者預后首要步驟是評估sSMC 是新發突變，還是從未受影響或受影響的父母那里遺傳的[4]。其次是判定sSMC 的染色體起源并估計其大小和基因含量。本文將對10 種與sSMC 相關的特異綜合征進行綜述，進一步闡述染色體異常與患者臨床表型的關系，為臨床診斷和遺傳咨詢提供幫助及補充。

1 相關的特異綜合征

1.1 貓眼綜合征（cat-eye syndrome，CES） CES也稱為Schmid-Fraccaro 綜合征是一種罕見的染色體異常綜合征，人群發病率約為1∶150 000～1∶50 000[5]。CES 患者通常有一個22 號染色體部分四體，該區域涉及整個短臂（p）加上其部分長臂（q），還包括區帶11[6]。同時包含低拷貝重復序列（LCR），其介導減數分裂非等位基因同源重組，從而導致重排。CES患者中的sSMC 形成需要兩個斷點且均在22 號染色體的LCR 區域，根據這兩個斷點的位置對CES染色體進行了分類：較小的Ⅰ型，其染色體是對稱的，兩個斷點都位于近端間隔內；較大的Ⅱ型分為兩個亞型，不對稱（Ⅱa）型，每個區間各有一個斷點，對稱（Ⅱb）型，兩個斷點位于遠端區間。CES 的臨床表現主要包括眼部缺損、肛門閉鎖、先天性心臟缺陷、顱面異常、骨骼缺陷以及臨界至中度智力遲鈍等。額外的22 號染色體通常是自發產生的，其診斷需要細胞和分子遺傳學方法的聯合應用，包括染色體核型分析、熒光原位雜交檢測（FISH）、微陣列比較基因組雜交（Array-CGH）或多重連接依賴性探針擴增（MLPA）測定[7]。由于胎兒超聲檢查結果不具備特異性，因此產前診斷始終面臨挑戰，如果羊膜腔穿刺術中檢測到22 號染色體的sSMC 應高度警惕CES 的發生[8]。

1.2 近端15q 四體綜合征 起源于15 號染色體的sSMC 在所有sSMC 中所占比例是最高的，以不穩定著稱的q11～q13 區域極易發生基因組重排。當sSMC（15）由近端染色體的反向重復產生，具體來說是由兩個短臂、兩個著絲粒和一個著絲粒周圍區域組成時則稱為inv dup（15），反向重復一般會導致15q 四體和15p 部分四體[9]。Inv dup（15）標記染色體分為兩種類型，具有不同的表型特征。第一種是中著絲?；騺喼兄z粒和異染色質染色體，不包括Prader-Willi 綜合征/Angelman 綜合征（PWS/AS）臨界區（PWS/ASCR），較小或類似于G 組染色體，細胞遺傳學描述為dic（15）（q11），一般是家族性，預后良好，可能只會導致生育問題而不會出現其他臨床癥狀。第二種類型的inv dup（15）包括PWS/ASCR并具有15q 的常染色質，其大小大于等于G 組染色體，細胞遺傳學描述為dic（15）（q12 或q13）[10]。大多數dic（15）（q12 或q13）來自減數分裂時的兩條同源染色體，并與妊娠期母體年齡增加有關，表現出獨特的臨床表現，如早期中樞性張力減退、發育遲緩和智力障礙、癲癇和自閉癥行為。發育遲緩和智力障礙幾乎會影響所有患有inv dup（15）的個體，并且通常是中度到重度。

1.3 伊曼紐爾綜合征（ES） ES 也稱為多余der（22）t（11;22）綜合征，是一種罕見的由多余的22 號染色體衍生物（der（22）t（11;22））引起的染色體疾病[11]。在此衍生染色體上可以檢測到22（q10-q11）和11（q23-qter）的重復，且t（11；22）易位的斷點位于11號和22 號染色體上富含AT 的回文重復序列內，并使發夾/十字形結構介導減數分裂中的雙鏈斷裂。超過99%的病例的親本之一是t（11；22）（q23；q11.2）的平衡易位攜帶者，并且表型正常。而患者一般是由于親本11 號和12 號染色體平衡易位的3∶1 減數分裂分離錯誤而導致[12]。ES 患者具有特定的表型，特征性面部畸形包括前額突出、內眥贅皮、瞼裂下斜、鼻梁寬而扁平、人中長而明顯、從小耳畸形到大耳朵的異常耳廓等，還有小頭畸形、嚴重智力低下、發育遲緩、先天性心臟缺陷等。雖然大多數患兒不會獨立行走，但超過70%的受試者在外物支持下能夠行走，同時語言表達能力明顯受損，只有20%的患者能掌握基本的交流能力。ES 最重要的鑒別診斷是CES，CES 通常源自部分四體22，并且CES 的主要特征為虹膜缺損，此癥狀在ES 中未見報道，且大多數CES 患者僅有輕中度或無智力障礙[13]。隨著分子生物學技術的發展，對ES 的診斷有多種方式，例如染色體核型分析、FISH、Array-CGH 等方法。在攜帶t（11；22）易位家庭的遺傳咨詢方面，以下兩個問題尤為重要：首先，當父母一方是t（11；22）的易位攜帶者時，未來懷孕時ES 風險會增加，因此應該在懷孕中進行產前細胞遺傳學檢測。其次，應在未受影響的兄弟姐妹成年后使其能夠了解攜帶者的生殖影響，并對其進行攜帶者檢測[14]。

1.4 Der（22）t（8；22）（q24.1；q11.1）綜合征 復雜的sSMC 是構成sSMC 的最小亞群之一，由來自多個染色體的成分組成。除了ES 外，2010 年發現了第二個復發性復雜的sSMC，稱為der（22）t（8；22）綜合征[15]。3∶1 的減數分裂不分離是t（8；22）（q24.1；q11.1）攜帶者后代產生相應sSMC 的主要原因。8q24.1 和22q11.1 處的斷點出現在富含AT 的回文重復序列（PATRR）中。22 號染色體上的PATRR為易位斷點的熱點區域，8q24 條帶上PATRR 的兩側包含兩個高度同源的Alu 重復序列，這些重復序列處于相反方向，有助于形成發夾或十字形結構。有報道描述了多個具有平衡或不平衡形式的t（8；22）（q24.1；q11.1）的個體，而der（22）t（8；22）（q24.1；q11.1）綜合征患者的表型多變，以肢體異常、輕度畸形和智力障礙為特征，這種表型與在ES 患者中觀察到的嚴重表型形成對比[16]。大部分復雜sSMC 的產生是由于父母平衡易位，36%是新發突變，與普遍認識的sSMC 中新發突變為70%并不相同，并且不以嵌合體形式存在。與其他sSMC 類似的是，大多數der（22）t（8；22）是母系衍生的。

1.5 等臂染色體5p 綜合征 等臂染色體5p 綜合征是由等臂染色體i（5）（p10）構成的標記染色體引起的四體5p，是一種罕見的染色體異常。少數沒有明確特征，大多數有明確臨床表型，包括肌張力減退、不同嚴重程度的發育遲緩、精神運動障礙、癲癇發作、嵌合型的色素皮膚變化，甚至可導致過早死亡。臨床特征因患者而異，并且歸因于受影響組織中標記染色體的存在和嵌合水平的變化[17]。這種綜合征可能比文獻中描述的更常見，因為臨床表現多變，并且染色體異常在外周血淋巴細胞的常規核型分析中不易被發現。在大多數報告的病例中，i（5）（p10）標記染色體以嵌合形式存在，其嵌合水平在培養的淋巴細胞中為0～10%，在培養的皮膚成纖維細胞中為12%～85%[18]。等臂染色體i（5p）在卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌和血液系統腫瘤中相對常見，但在乳腺癌中少見。嵌合四體5p 綜合征的診斷依賴于良好的臨床評估和適當的細胞遺傳學研究，包括皮膚成纖維細胞的核型分析，以尋找該標記染色體。有不明原因發育遲緩、癲癇發作、肌張力減退和腦室擴大伴或不伴畸形特征的兒童應仔細評估其皮膚色素變化[19]。

1.6 等臂染色體9p 綜合征 等臂染色體9p 綜合征也稱為四體9p，其特征是9 號染色體短臂存在4個拷貝，包括等雙著絲粒染色體9p（i（9p）），其中兩個9p 通過單個著絲粒區域連接，或者假雙著絲粒染色體9p（idic（9p）），一個活躍和一個不活躍著絲粒通過近端連接在一起，其中可能包含常染色體的9q 片段。四體9p 形成的常見機制是減數分裂Ⅱ不分離和重組導致重復，伴隨9 號染色體長臂丟失。1991 年，Schaefer 等[20]發表了首例四體9p 產前病例，在一個胎兒的臍帶血淋巴細胞中檢測到染色體異常，包括多頭畸形伴腦積水、脊柱畸形、腎臟和膀胱缺如、嚴重的羊水少和宮內發育遲緩。根據等臂染色體的長度，四體9p 病例可分為3 類：第一類，斷點在10p，不包含9 號染色體的長臂部分；第二類，等臂染色體包括少量9q 的異染色質區域，延伸至9q12 或9q13 區域；第三類，等臂染色體延伸至9q21 或9q22 的9 號染色體長臂的較遠部分。等臂染色體9p 綜合征的臨床表現包括特殊的面部外觀，包括眼距和鼻根寬、唇裂或腭裂、耳朵異常和小頜畸形。其他常見的特征包括發育遲緩、中樞神經系統異常、肢體缺陷、生長障礙、先天性心臟病、腎臟異常、寬縫線/大囟門和短頸/頸部皮膚過長。在患者中，i（9p）和idic（9p）通常以嵌合狀態存在，某些四體9p 嵌合體的病例與克氏綜合征表型相似，表明9p 染色體上某些基因的過度表達可能導致睪丸功能減退和泌尿生殖系統異常[21]。

1.7 等臂染色體18p 綜合征 等臂染色體18p 或四體18p 綜合征是一種非常罕見的染色體疾病，患病率為1/180 000～1/140 000，由18 號染色體短臂的兩個拷貝組成一個標記染色體，并且大多數18號四體病例是新發突變，少數是家族遺傳性。這種類型的等臂染色體是在人類中觀察到的最常見的等臂染色體之一[22]。每18 萬活產兒中就有1 例發生四體18p 綜合征，男性和女性的發病率并無差別。等臂染色體18p 綜合征發生機制可能與母體減數分裂Ⅱ不分離和著絲粒錯誤分裂或U 型交換有關，產婦高齡是一個重要的危險因素[23]。臨床上，大多數四體18p 患者表現有發育遲緩、癲癇發作和喂養困難，其余畸形特征包括腦部MRI 異常、中樞性張力減退、獲得性小頭畸形、斜視、隱睪、脊柱側凸/后凸畸形等[24]。此外，四體18p 患者的骨密度低于正常健康個體[25-26]。Boyle 等[27]報道了兩例同父異母姐妹的四體18p 綜合征，父親及兩位母親表型正常，外周血和皮膚成纖維細胞核型分析和FISH 結果正常，推測可能是由母體性腺嵌合引起的。

1.8 15qter 四體綜合征（新中心sSMC） 在已報道的sSMC 患者中，新著絲粒標記染色體是第二小的標記染色體組。新著絲粒在染色體臂的常染色體區域沒有發生重排或者序列變化，但是具有著絲粒收縮功能且周圍沒有任何α 衛星DNA，也被稱為analphoid 標記染色體[28]。新著絲粒sSMC 一般與不良臨床結果相關，其機制為減數分裂不分離和著絲粒錯誤分裂或U 型交換有關。15 號染色體長臂的q23～q26 區域為斷裂熱點，斷裂后長臂遠端倒置重復形成部分四體，稱為15qter 四體綜合征。Liehr 等[29]報道了1 例11 歲女孩，臨床癥狀為肌張力減退、身體不對稱、嚴重進行性特發性胸腰椎側凸、身材細長，手腳冰冷，染色體分析為嵌合核型。分子細胞遺傳學研究將該標記染色體表征為來自染色體15q遠端部分的analphoid 染色體，包含15（q24-qter）的倒置重復。Blennow 等[30]報道了兩例新發突變的15qter 四體，核型分析分別為46，XY/47，XY，inv（15）（q23-qter）和46，XY/47，XY，inv（15）（q24-qter），盡管斷點和嵌合比例不同，但是兩例患者都有共同的特征，智力發展遲緩、身體過度生長和不對稱顱面畸形等。

1.9 12p 四體[Pallister-Killian 綜合征（PKS）] PKS是一種多系統散發性遺傳疾病，患者除攜帶一對正常的12 號染色體外，還額外攜帶一個由兩個12p構成的等臂染色體，導致四體12p。一般是嵌合核型且具有組織特異性，主要存在于成纖維細胞中，淋巴細胞中少見[31]。PKS 的臨床表現主要是面部粗糙、肌張力減退、發育遲緩、智力障礙、色素性皮膚差異、聽力喪失、癲癇發作、膈疝先天性心臟缺陷和其他全身異常。有些PKS 患者不是形成i（12p），而是一條12 號染色體上形成三重復制。Yakut 等[32]描述了1 例因發育遲緩和智力低下就診的9 歲女孩，其前額突出、額發線高、耳朵低、眉毛稀疏、眼距過遠、臉頰飽滿、巨舌、牙齦肥大、下頜前突和肌張力減退。常規細胞遺傳學分析顯示在68%的皮膚成纖維細胞中期發現了一條12 號染色體上p11.2p13 區域的三倍體，其核型為mos 46，XX，inv trp（12）（p11.2p13）[34]/46，XX[16]。然而，從患者外周血淋巴細胞培養中未檢測到這種染色體異常。染色體內三重復制比較罕見，中間段通常在方向上倒置，并且在大多數情況下，三倍體起源于母體染色體。其形成機制包括：（1）倒置重復的多余標記染色體與正常同源物的融合。（2）不相等的交叉或同源物間易位，然后在前一個斷點連接處反向插入。（3）3個染色單體之間的兩個U 型交換。

1.10 特納綜合征（Tumer Syndrome，TS） sSMCT是指TS 核型（45，X）中包含的標記染色體來源于X 或Y，其形態可以是環形、反向重復或微小中心型，并且大部分與45，X 細胞系以嵌合形式存在。sSMCT與TS 或性腺發育不全的表型相關，同時也有正常表型。當sSMC 來源于X 染色體時，如果X 失活的特異性轉錄基因（XIST 基因）存在于sSMC 中，則后者的X 染色體很可能是基因失活的。如果XIST 基因不存在，但是還存在其他常染色體，則這些患者表型變化范圍較大，從TS 表型如身材矮小、第二性征發育不良，到智力低下、軟組織并指或面部異常，甚至無腦畸形、復雜的心臟畸形、胼胝體發育不全和腳趾并指等[33]。如果標記染色體來源于Y 染色體，則性腺母細胞瘤風險可能會增加30%。同時del Yq的sSMC（Y）可能與嚴重的不育有關[34]。

2 結論與展望

目前，染色體疾病尚無治愈方法，主要根據異常類型進行支持性管理，包括詳細的遺傳咨詢和評估；用心電圖和超聲心動圖進行心臟病學評估；足部異常管理的骨科評估；脊柱后凸和脊柱側彎監測；癲癇發作的神經學評估；對發育遲緩、便秘和胃食管反流的胃腸病學評估；身材矮小和生長激素缺乏的內分泌評估等。隨著檢測技術的發展可能在不久的將來會發現更多與sSMC 相關的綜合征。為了檢測這些標記染色體及其來源，可以聯合多重檢測方法，如細胞遺傳學核型分析、FISH 技術和Array-CGH 技術等，進一步闡述染色體異常與臨床表型之間的關聯，為遺傳咨詢提供幫助。