基于網絡藥理學和分子對接探討宣肺潤燥解毒方治療新冠肺炎的作用機制

姜雨微　郭百靜　黨文軍

【摘要】 目的 運用網絡藥理學和分子對接技術，探究宣肺潤燥解毒方治療新冠肺炎的分子機制。方法 利用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）、TCMID數據庫篩選宣肺潤燥解毒方活性成分，利用有關數據庫篩選新冠肺炎相關靶點。以Cytoscape軟件構建“藥物-化合物-靶點”網絡，并用分子對接驗證有效成分與靶點親和力。結果 篩選出宣肺潤燥解毒方有效成分3019個，潛在靶點525個。分子對接結果顯示活性成分槲皮素、木犀草素、漢黃芩素與關鍵靶點ATK1、TNF、TP53具有良好親和力。結論 本研究初步明確宣肺潤燥解毒方通過多成分-多靶點-多通路治療新冠肺炎的作用機制，為深入研究宣肺潤燥解毒方治療新冠肺炎的作用機制提供了前期參考。

【關鍵詞】 宣肺潤燥解毒方；新冠肺炎；網絡藥理學；分子對接

中圖分類號：R211 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.07.002

Exploration on the mechanism of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe in the treatment of COVID-19 based on network pharmacology and molecular docking

JIANG Yuwei1， 2， GUO Baijing1， DANG Wenjun3

（1. Rehabilitation College of Jiamusi University， Jiamusi 154007， Heilongjiang， China; 2. Postdoctoral Research Station of Prevention and Treatment Center for Cerebral Palsy in Children of Heilongjiang Province， Jiamusi 154007， Heilongjiang， China; 3. Jiamusi College of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Jiamusi 154007， Heilongjiang， China）

【Abstract】 Objective To explore the molecular mechanism of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe in the treatment of COVID-19 by network pharmacology and molecular docking technology.

Methods The active ingredients of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe were screened by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP）， and COVID-19 related targets were screened by relevant databases. Cytoscape software was used to construct a "drug-compact-target" network， and molecular docking was used to verify the affinity between active ingredients and targets.

Results 3019 active components and 525 potential targets of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe were screened. Molecular docking results showed that active ingredients quercetin， luteolin and wogonin had good affinity with key targets （ATK1， TNF and TP53）.

Conclusion This study preliminarily clarifies the mechanism of action of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe in the treatment of COVID-19 through the characteristics of multi component-multi target-multi pathway， so as to provide a preliminary reference for the in-depth study of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe and the mechanism of action of COVID-19.

【Key words】 Xuanfei Runzao Jiedu Recipe; COVID-19; network pharmacology; molecular docking

世界衛生組織于2020年將COVID-19的疫情列為引起國際關注的突發公共衛生事件，之后宣布COVID-19疫情為大流行［1-2］。2022年3月31日，在世界衛生組織官方網站上發布了“世界衛生組織關于中醫藥抗擊新冠肺炎專家評估會”報告，報告肯定了中醫藥抗擊新冠肺炎疫情的貢獻。同時指出中藥能有效治療新冠肺炎，降低輕型-普通型病例轉為重癥的概率，縮短病毒清除時間及改善輕型和普通型新冠肺炎患者的臨床預后。

中西醫結合對于新冠肺炎的診療發揮了重要作用，中醫藥方劑可以顯著改善癥狀，并且縮短病程［3］。國家衛生健康委員會與國家中醫藥管理局，從第三版診療方案中開始納入中醫治療方案，在醫學觀察期、臨床治療期、恢復期制訂了中醫藥方劑［4］。第九版診療方案中，臨床治療期的普通型在原分型基礎上，增加疫毒夾燥證。主要表現為：惡寒，發熱，肌肉酸痛，流涕，干咳，咽痛，咽癢，口干、咽干，便秘，舌淡、少津，苔薄白或干，脈浮緊。推薦處方為宣肺潤燥解毒方。

根據中醫理論分析，COVID-19屬于中醫藥理論的“瘟疫”“疫病”，病機主要是“濕、毒、淤、閉”。宣肺潤燥解毒方全方由麻黃6 g、杏仁10 g、柴胡12 g、沙參15 g、麥冬15 g、玄參15 g、白芷10 g、羌活15 g、升麻8 g、桑葉15 g、黃芩10 g、桑白皮15 g、生石膏20 g共13味藥材組成，全方發揮宣肺、潤燥、解毒功效，體現出中醫辨證論治的優勢［5］。

在網絡藥理學的研究之中，同一疾病的不同階段是由不同的基因調控，同種基因可以調控不同疾病，這與中醫的“同病異治”“異病同治”理論不謀而合，本研究擬通過網絡藥理學方法和分子對接技術，針對宣肺潤燥解毒方的主要活性成分進行篩選、COVID-19的相關靶點進行預測探索藥物與機體的相互作用關系，揭示潛在的作用機制，為COVID-19的臨床診療及深入研究提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 宣肺潤燥解毒方的活性成分及靶點

宣肺潤燥解毒方藥材：麻黃（麻黃科植物木賊麻黃Ephedra equisetina Bge.的草質莖）、杏仁（薔薇科植物山杏Prunus armemaca L.var. ansuMaxim.的成熟種子）、柴胡（傘形科植物狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd.的根）、沙參［桔?？浦参镙喨~沙參Adenophora tetraphylla（Thunb.）Fisch.的干燥根］、麥冬［百合科植物麥冬Ophiopogon japonicus （Thunb.） ker-Gawl.的塊根］、玄參（玄參科植物玄參ScrophuLaria ningpoensis Hemsl.的干燥根）、白芷［傘形科植物杭白芷Angelica dahurica（Fisch. ex Hoffm）Benth. et Hook.f.var. Formosana（Boiss.） Shan et Yuan的根］、羌活（傘形科植物羌活Notopterygium incisum Ting ex H.T.Chang的干燥根莖和根）、升麻（毛茛科植物大三葉升麻Cimicifuga foetida L.的根莖）、桑葉（?？浦参锷orus alba L.的葉）、黃芩（唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的根）、桑白皮（?？浦参锷orus alba L.的干燥根皮）、生石膏（硫酸鹽類礦物硬石膏族石膏Gypsum的礦石）。利用中藥系統藥理學分析平臺（TCMSP）檢索宣肺潤燥解毒方的藥材麻黃、杏仁、柴胡、沙參、玄參、白芷、羌活、升麻、桑葉、黃芩、桑白皮的主要成分及靶點，從TCMID數據庫查詢麥冬主要成分及靶點?？紤]到中藥中并非所有成分都可以被人體吸收，參考現有文獻及平臺推薦，在檢索結果中設置限定條件口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18為篩選閾值，得到符合篩選條件的化學成分信息，作為候選活性成分。通過蛋白質數據庫Uniprot將篩選宣肺潤燥解毒方候選靶點轉化為基因名稱，刪除物種來源不符合人的靶點。

1.2 COVID-19相關疾病靶點的收集

以“Novel Coronavirus Pneumonia”為關鍵詞檢索相關靶標基因。在Gencards數據庫收集疾病相關靶點。

1.3 網絡模型的構建與分析

使用Cytoscape（版本3.7.2）構建宣肺潤燥解毒方治療COVID-19的“中藥-活性成分-靶點”網絡。將藥物與疾病取得交集的基因從藥物的數據中選取對應的數據，將數據導入Cytoscape軟件，得到“藥物-有效成分-靶點”網絡圖。

1.4 核心靶點相互作用網絡構建與分析

將共同靶點的數據輸入STRING數據庫獲取靶標蛋白互作網絡關系，并選取minimum required interaction score>0.4，網絡圖中靶蛋白以節點呈現。利用Cytoscape 3.7.2軟件，將PPI數據導入，構建PPI網絡。

1.5 GO與KEGG通路富集分析

對藥物靶點基因進行GO和KEGG Pathway富集分析，以P<0.05為篩選標準，篩選出顯著富集的生物學注釋，并將結果繪制成氣泡圖進行可視化。

1.6 關鍵靶點與活性成分的分子對接

為預測宣肺潤燥解毒方活性成分與靶點間結合親和力，從TCMSP數據庫中下載有效成分的結構式，并通過AutoDockTools軟件轉化格式后作為配體。從PDB數據庫下載蛋白受體，再通過PyMOL軟件刪除水分子和小分子配體，通過vina軟件進行分子對接，利用PyMOL軟件對結果進行可視化。

2 結果

2.1 宣肺潤燥解毒方活性成分及作用靶點

檢索篩選宣肺潤燥解毒方主要組成藥物的有效成分及靶點，共獲得相關有效成分2155個，靶點17 354個，去除重復成分后，根據閾值OB≥30%和DL≥0.18，篩選出有效成分3019個。將活性成分相應靶點的名稱通過Uniprot數據庫轉換為基因名稱，剔除重復及非人類靶點后，共獲得525個潛在靶點。

2.2 宣肺潤燥解毒方治療COVID-19的潛在靶點

檢索GeneCards數據庫，設置數據標準為Relevance score≥15，得到與COVID-19相關的靶點4585個。與“2.1”中靶點取交集后，最終獲得宣肺潤燥解毒方治療COVID-19的潛在靶點共164個，見圖1。

2.3 構建“藥物-有效成分-靶點”網絡圖

使用Cytoscape 3.7.2 軟件繪制宣肺潤燥解毒方治療COVID-19的“藥物-有效成分-靶點 ”網絡圖，清晰直觀地展現出宣肺潤燥解毒方的化學成分、作用靶點以及與COVID-19相關靶點之間的互作關系，見圖2。網絡由275個節點和572條邊組成。圖中的邊表示各節點之間互作關系，邊的數量與化合物和靶點之間的作用關系成正比。從圖2中可以看出一種化學成分與COVID-19不同靶點存在多重關系，COVID-19同一靶點與不同化學成分之間均可存在關系。該圖反映出宣肺潤燥解毒方多成分、多靶點治療COVID-19的作用機制。結果顯示，每個活性成分平均與2.08個靶點相互作用，度值大于5的活性成分有28個，其中槲皮素（quercetin）與63個靶點關聯，木犀草素（luteolin）與29個靶點關聯，鳥嘌呤核苷（guanosine）與25個靶點關聯，β-谷甾醇（kaempferol）與21個靶點關聯，尿嘧啶核苷（uridine）與20個靶點關聯，豆甾醇（stigmasterol）與18個靶點關聯，漢黃芩素（wogonin）與16個靶點關聯，柚皮素（naringenin）與16個靶點關聯，β-胡蘿卜素（beta-carotene）與13個靶點關聯，黃芩苷（baicalein）與12個靶點關聯，花生四烯酸（arachidonic acid）與12個靶點關聯，金合歡素（acacetin）與10個靶點關聯。

2.4 PPI網絡圖

將宣肺潤燥解毒方作用靶點與COVID-19作用靶點的交集基因（164個）數據導入STRING數據庫獲取靶標蛋白互作網絡關系，見圖3。此網絡包含163個節點（1個靶蛋白未參與互作），2132條邊。平均Degree為26.16，平均Betweenness為0.71×10-2，平均Closeness為0.4.81，Degree、Betweenness、Closeness同時在平均值之上的靶點有32個。在圖3中用圓形來表示蛋白質靶點并用連線來表示蛋白之間的相互作用。利用Cytoscape 3.7.2軟件，將PPI數據導入，構建PPI網絡，見圖4。利用R軟件，將PPI數據導入，得知核心基因的連接節點數，圖5為前30個核心基因的柱狀圖。其中關鍵靶點包括：ALB（清蛋白，degree=97）、AKT1（RAC-α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，degree=95）、TP53（細胞腫瘤抗原p53，degree=93）、TNF（腫瘤壞死因子，degree=92）、IL-6（白介素-6，degree=90）、IL-1β（degree=80）、VEGFA（血管內皮生長因子A，degree=79）、CASP3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3，degree=77）、JUN（轉錄激活因子AP-1，degree=73）。

2.5 GO分子功能富集結果

對宣肺潤燥解毒方的組方活性成分-潛在靶點網絡中的163個靶點進行GO生物功能富集分析，共有2685條GO數據條目（P<0.05）。生物學過程富集分析（BP）條目數最多，共有2451個，根據通路上富集到靶點數目分析，主要集中于對營養水平的反應（response to nutrient levels）、氧化應激的反應（response to oxidative stress）、對脂多糖的反應（response to lipopolysaccharide）、細菌分子過程的反應（response to molecule of bacterial origin）。細胞組成富集分析（CC）相關條目有86個，主要由細胞膜筏（membrane raft）、細胞膜微區（membrane microdomain）、膜區域（membrane region）。分子功能富集分析（MF）相關條目有148個，主要有輔酶綁定（coenzyme binding）、受體配體活動（receptor ligand activity）、細胞因子活性（cytokine activity）、細胞因子受體結合（cytokine receptor binding）。將每一類按照顯著性進行排序，把排在前10的富集條目通過柱狀圖和氣泡圖的形式進行展示，見圖6。

2.6 KEGG分子功能富集結果

對宣肺潤燥解毒方的組方活性成分-潛在靶點網絡中的163個靶點進行KEGG分子功能富集分析，共得到162條代謝通路（P<0.05），把排在前20的富集條目通過柱狀圖和氣泡圖的形式進行展示，見圖7。宣肺潤燥解毒方治療COVID-19主要涉及脂質和動脈粥樣硬化（lipid and atherosclerosis）、流體剪切應力和動脈粥樣硬化（fluid shear stress and atherosclerosis）、人巨細胞病毒感染（human cyctomegalovirus infection）、酒精性肝?。╝lcoholic liver disease）、甲型流感（influenza A）、卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒感染（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection）。

2.7 分子對接結果

篩選出主要3個度值較大的活性成分槲皮素、木犀草素、漢黃芩素與ATK1、TNF、TP53關鍵靶點相互結合，其結合能均小于-5 kcal/mol，提示有效活性成分與關鍵靶點的結合活性較好，篩選的結果可靠。見表1和圖8。

3 討論

3.1 宣肺潤燥解毒方活性成分分析

本研究通過網絡藥理學方法，發現宣肺潤燥解毒方有效成分有3019個、潛在靶點525個與COVID-19相關，初步篩選出12種核心成分，槲皮素、木犀草素、鳥嘌呤核苷、β-谷甾醇、尿嘧啶核苷、豆甾醇、漢黃芩素、柚皮素、β-胡蘿卜素、黃芩苷、花生四烯酸、金合歡素。槲皮素為柴胡、麻黃、桑白皮、桑葉的主要成分，可以阻斷MAPK信號通路，抑制炎癥細胞因子釋放，降低機體的炎癥反應，具有抗炎、清除自由基、抗病毒、改善肺纖維化的作用［6］。木犀草素為麻黃的主要成分，可以減少活性氧和活性氮的生成，影響花生四烯酸的代謝和炎性信號通路，進而抑制炎性介質表達［7］。鳥嘌呤核苷為麥冬的主要成分，可依賴G蛋白偶聯受體介導的細胞內信號轉導通路，起到保護神經的作用，可作為抗病毒藥物，具有免疫調節的功效。β-谷甾醇與豆甾醇都屬于植物甾醇類的活性成分。β-谷甾醇為柴胡、麻黃、桑白皮、桑葉的主要成分，具有抗炎、抗氧化、免疫調節作用，對于急性肺損傷的小鼠可以降低炎性細胞因子的過度表達［8］。豆甾醇為白芷、柴胡、黃芩、麻黃、桑葉、升麻、杏仁的主要成分，具有較強的生理活性和表面活性，可以增強巨噬細胞能力，具有抗炎、抗癌、退熱的作用［9-10］。尿嘧啶核苷是麥冬的主要成分，其可以通過激活線粒體ATP依賴鉀通道，發揮對于肺纖維化、缺氧誘導的肺損傷［11］的保護作用。亦可以通過抑制MAPK和NF-κB通路發揮抗炎作用，減緩肺部炎癥［12］。漢黃芩素與黃芩苷是黃芩的主要活性成分，均具有解熱、抗炎、免疫調節的作用［13］。漢黃芩素可以顯著抑制STAT3的激活和VEGF的表達，特別是通過抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表達，減輕肺部炎癥損傷［14］。黃芩苷通過影響細胞脂質的合成，降低體外柯薩奇病毒的濃度，發揮抗A型流感病毒的功效［15］。柚皮素為麻黃的主要成分，可以通過抑制炎癥反應、提高抗氧化等途徑，改善小鼠的急性肺損傷情況［16］。亦可以降低TNF-α、TGF-β的水平，抑制炎癥反應，有效緩解肺部損傷。β-胡蘿卜素為桑葉的主要成分，可以通過抗氧化功能增強機體的免疫力，改善支氣管哮喘患者的呼吸功能，發揮抗炎的功效?；ㄉ南┧釣樯Ｈ~的主要成分，可抑制多種炎性因子的產生，與炎癥的產生及緩解均有密切聯系［17］。金合歡素為黃芩的主要成分，具有抗過氧化、抗炎和抗瘧原蟲活性以及抗癌活性，可強烈抑制促炎細胞因子的表達［18］。

3.2 關鍵靶點分析

宣肺潤燥解毒方活性成分作用于多個靶點，通過PPI網絡分析，經過篩選后關鍵靶點為ALB、AKT1、TP53、TNF、IL-6、IL-1β、VEGFA、CASP3、JUN。ALB是血漿含量最高的蛋白質，具有為人體提供營養、維持血漿膠體滲透壓等作用［19］。營養不良與重癥新冠肺炎患者的預后有密切關系［20］，重癥新冠肺炎合并營養不良的患者住院時間長，呼吸衰竭發生率以及病死率更高［21］。監測ALB水平可以預測慢阻肺合并呼吸衰竭患者的院內病死率與出院后的再入院率［22］。AKT是PI3K下游的一種蛋白，在哺乳動物細胞中，AKT1廣泛分布于肺組織中，可以通過上調巨噬細胞中促纖維化細胞因子IL-13的產生來調節肺纖維化［23］。動物實驗表明，PI3K/AKT通路與氣道重塑存在明顯的相關性［24］。TP53通過調控DNA修復基因的轉錄通路，可以調控細胞周期的蛋白合成，通過抑制磷酸化的AKT1進而調控GSK3β的表達，誘導細胞凋亡，發揮抗炎、抗病毒、增強免疫力等功效［25］。TNF是由單核細胞和巨噬細胞產生的炎癥細胞因子，參與炎癥反應［26］。TNF通過促進血管內皮細胞在感染部位的表達，刺激白細胞介素和趨化因子，誘導白細胞、中性粒細胞在炎癥部位大量聚集，促進了TNF對于炎癥部位細菌的清除，發揮抗炎功效［27］。IL-6和IL-1β是與炎癥反應相關的靶點，是與炎性反應最密切的因子，IL-6與IL-6受體結合并且誘導炎性應答機制，在急性、慢性炎性中均產生［28］。IL-6可以調控與炎癥疾病相關的Th17細胞分化［29］，研究表明IL-6指標越高，肺功能越差［30］。IL-6還可以誘導免疫細胞分泌VEGFA，VEGFA發揮提高血管通透性的作用，促使炎性細胞滲出。VEGFA是內皮細胞的有絲分裂原，是氣道血管生長的主要調節因子，通過促進血管內皮細胞的生長和移位增強血管的通透性。CASP3是細胞凋亡的核心蛋白，caspase-3是caspase-9的下游效應體，caspase-3可能與其他底物相互作用，并可能通過HER2信號通路調節細胞凋亡。JUN參與蛋白激酶的信號轉導級聯反應，參與細胞凋亡，在急性炎癥損傷中具有調節作用［31］。

3.3 活性成分與關鍵靶點作用的分析

本研究通過基因KEGG功能富集分析顯示，宣肺潤燥解毒方治療新冠肺炎涉及多個生物學過程，主要集中在脂質和動脈粥樣硬化、流體剪切應力和動脈粥樣硬化、人類巨細胞病毒感染通路。GO分子功能富集結果顯示通路靶點包括對營養水平的反應、氧化應激的反應、對脂多糖的反應、細菌分子過程的反應。宣肺潤燥解毒方防治新冠肺炎的可能機制與TNF信號通路、IL-17信號通路、Toll樣受體信號通路、C-type lectin receptor信號通路有關。相關研究表明，流感后肺炎患者中可以檢測到諸多炎癥因子的高表達，如腫瘤壞死因子、白細胞介素等。TNF信號通路和Toll樣受體信號通路均是與炎癥密切相關的信號通路，TNF信號通路可以抑制病毒復制產生的IL-1、IL-6細胞。據報道，新冠肺炎重癥患者的炎癥細胞因子（IL-1β、TNF-α）顯著增加，導致機體自身免疫系統被攻擊，引起患者死亡［32］。IL-17信號通路的上調可以增加肺損傷，同理IL-17抑制劑可以減輕肺部炎癥損傷。C-type lectin receptor信號通路可以誘導趨化因子、炎性細胞因子誘發免疫性反應。趨化因子信號通路還可以通過激活下游的PI3-AKT信號通路對機體的免疫反應進行調節［33］。槲皮素的抗炎作用可能源于AKT的失活，可能通過許多下游途徑影響AKT，而不僅僅是通過直接結合［34］。槲皮素可以促進小鼠的淋巴細胞增殖，同時又可抑制T、B細胞增殖，抑制T細胞分泌TNF-α、IL-6和IL-1β［35-36］。木犀草素可以通過NF-κB通路，抑制外周血液中炎癥細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，緩解幼鼠的急性肺損傷，減少炎癥因子的釋放［37］。呼吸道上皮細胞感染會激活NF-κB信號通路，促進炎癥因子TNF-α、IL-6的分泌增高，而木犀草素可以顯著降低炎癥因子水平，緩解細菌對于肺部的損傷［38］。動物實驗表明，漢黃芩素可以減輕肺部炎性細胞浸潤，降低TNF-α、IL-1β、IL-6細胞因子水平。本研究結果與上述文獻報道一致，分子對接結果也驗證了活性成分（槲皮素、木犀草素、漢黃芩素）與關鍵靶點具有較強的結合活性。表明宣肺潤燥解毒方可以通過槲皮素、木犀草素、漢黃芩素等活性成分，作用于AKT1、TNF、TP53等相關靶點。

總之，本研究運用網絡藥理學的方法對宣肺潤燥解毒方治療COVID-19的作用機制進行了分析，但是研究存在一定的局限性，如宣肺潤燥解毒方中的石膏，是無機化合物為主要成分的中藥，由于TCMSP數據庫未收納無機化合物的靶點，故本研究未納入石膏的成分靶點［39］。網絡藥理學的研究以現代科技預測藥物的治療靶點，有效篩選了藥物的成分，為更多的藥物研發、安全性評價、中藥質量控制等研究提供了更大的發展前景。本研究篩選出關鍵靶點及信號通路，為宣肺潤燥解毒方、COVID-19的分子生物學驗證研究提供了前期基礎。

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（收稿日期：2022-10-02 修回日期：2023-01-28）

（編輯：梁明佩）

基金項目：國家級大學生創新訓練項目（202010222048）；黑龍江省青年科技人才托舉工程項目（2022QNTJ016）

第一作者簡介：姜雨微，女，主管護師，醫學博士，研究方向：孤獨癥譜系障礙相關癥狀。E-mail：15704601990@163.com

通信作者：黨文軍。E-mail：304532709@qq.com

［本文引用格式］姜雨微，郭百靜，黨文軍.基于網絡藥理學和分子對接探討宣肺潤燥解毒方治療新冠肺炎的作用機制［J］.右江醫學，2023，51（7）：582-590.