吸入性糖皮質激素引起成人及兒童嗓音障礙分析

劉小會 劉恒鑫 胡利華 王曉玲

1 引言

哮喘是一種慢性呼吸道炎癥疾病，特征是反復發作的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽［1］。目前，至少有3億人患有哮喘，預計到2025年還將增加1億多余人［2］。吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）是一種有效且被國內外指南推薦用于控制哮喘患者氣道炎癥的藥物，但會引起局部和全身的副作用［3］。ICS 的全身副作用主要是由于沉積的ICS。雖然與全身副作用相比，局部副作用較輕，但會影響患者的生活質量、治療依從性，可能掩蓋更嚴重疾病的癥狀。ICS的局部副作用包括聲音嘶啞、發聲困難、咳嗽、失聲、念珠菌病、咽炎、舌肥大等。而嗓音障礙，特別是發聲困難是ICS 的主要局部副作用［4］，其發生率為5%～58%。盡管嗓音障礙對許多患者并無大礙，但對歌手、講師等職業用聲人群和有相關發展方向的兒童可能是嚴重的挫折。本研究回顧目前相關的文獻，以提高醫務人員對預防和管理ICS 相關嗓音障礙的關注和認識。

2 研究方法

檢索建庫至2022年12月萬方數據庫（Wanfang）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、PUBMED等數據庫收集有關吸入性糖皮質激素與嗓音障礙的文獻。檢索詞為“吸入性糖皮質激素和嗓音障礙”、“吸入性糖皮質激素和嗓音問題”、“inhaled corticosteroids and voice problems”、“inhaled corticosteroids and voice disorders”、“inhaled corticosteroids and dysphonia”。

3 研究結果

3.1 文獻回顧

Williams 等［5］描述接受曲安奈德氣霧劑治療的患者出現短暫性嗓音障礙的發生率為55%。董競成［6］報道100 例接受丙酸倍氯米松（1500～2000 μg/d）治療3 個月的成年哮喘患者中有8例出現咽喉干燥、聲音嘶啞的咽喉刺激癥狀。Williamson等［7］報告147例（58%）使用加壓氣霧劑ICS制劑的患者出現了清喉、聲音嘶啞等癥狀，而對照組為13例（13%），高劑量組癥狀更明顯。Dubus等［8］報道了639 例哮喘兒童使用吸入性糖皮質激素后發生聲音嘶?。?4.1%）。Rachelefsky 等［9］分析1966年～2004年發表的23項研究數據，確定與安慰劑相比，所有劑量的ICS與發聲障礙風險增加5.2 倍。Miravitlles 等［10］對22841 名參與者的隨機對照試驗的匯總分析顯示，暴露于吸入性糖皮質激素使嗓音障礙的風險增加277%。Wenli Shang等［11］研究26246例患者與對照組相比，ICS組語音困難/聲音嘶啞的發生率顯著升高。ICS 組發音困難或聲音嘶啞的發生率為2.11%，對照組為1.46%。Nicolas等［12］發現哮喘患者中出現嗓音障礙的占66.2%，對照組為11.3%。孫海敏等［13］報道20 例吸入用丙酸氟替卡松出現了聲音嘶啞，停藥后4～6周癥狀恢復。Eva等［14］對280名吸入糖皮質激素的患者調查問卷研究顯示，吸入性糖皮質激素與嗓音障礙間存在顯著正相關。大多數患者主訴聲音嘶啞，其次是清嗓子、咽喉腫脹、失聲，較少出現咽喉痛。男性和女性之間沒有顯著差異。老年人比年輕人有更多的嗓音障礙。職業用聲患者比其他患者有更多的問題。糖皮質激素與嗓音障礙及嗓音障礙與胃食道反流之間存在顯著正相關。Bhalla等［15］發現長期使用吸入性糖皮質激素易出現聲音微弱、聲音嘶啞和喉嚨刺激。聲音嘶啞、喉嚨刺激、咽喉痛和咳嗽的頻率比預期高。Sahrawat 等［16］觀察到僅在使用ICS治療6天后，聲學測量參數發生了顯著變化，但停止治療1 天后變化消失。Ozbilen 等［17］對12例哮喘患者進行了前瞻性研究，在開始ICS治療后至少持續4 周出現了新的嗓音障礙。12 例患者中6 例使用氟替卡松，另外6 例使用布地奈德，平均使用9 個月（1～12 個月）。嗓音障礙的平均持續時間為5 個月（1～6 個月）。所有患者在停止ICS治療后約8～12周后，嗓音障礙均得到緩解。ICS 治療時間與嗓音障礙持續時間之間的差異有統計學意義（P＜0.05），ICS停用與喉部癥狀改善之間有顯著差異（P＜0.05）。王壇等［18］報道1 歲男孩在使用吸入性糖皮質激素后8天出現聲音嘶啞，停藥后再次使用癥狀加重，停藥后10天恢復正常。肖亞男［19］報道，147例支氣管哮喘患兒使用吸入性糖皮質激素后聲音嘶啞/發聲困難比例為12.9%（19/147）。Tuzuner等［20］發現吸入布地奈德1個月對患者嗓音無影響。由以上文獻我們發現，吸入性糖皮質激素與嗓音障礙有明顯的相關性，發病率的差異主要是診斷嗓音障礙的方法不同。停用藥物后，患者嗓音障礙基本得到緩解。

3.2 作用機制

目前吸入性糖皮質激素引起嗓音障礙的機制尚不明確，可能是由于糖皮質激素引發了肌病，導致聲帶肌肉受損所致［21，22］。Lavy 等［23］對22 例發音困難患者進行視像和計算機語音分析，發現黏膜改變（58%）、位置異常（43%）和聲門上功能亢進（40%）。在嗓音聲學分析中，基頻周期性不規則（平均為39%），最長發聲時間（MPT）減少73%。Hassen 等［24］開展了一項前瞻性研究，對30 例慢性ICS（倍氯米松氣霧劑或布地奈德粉吸入劑）治療的哮喘患者進行了至少4個月的治療，通過喉鏡視頻分析，喉部表現為聲帶紅斑、水腫、萎縮、聲帶邊緣不規則、杓間增厚和聲門上功能亢進。聲帶張力減低占5.8%，聲帶萎縮占3.5%。而ICS使用時長與聲帶張力減低之間僅存在微弱的正相關，具有統計學意義。ICS劑量和持續時間與嗓音障礙嚴重程度呈中度正相關，但無統計學意義。Ham等［25］研究結果顯示，在3個月的時間里，使用吸入性糖皮質激素的患者沒有明顯的聲音變化，但頻閃喉鏡檢查發現黏膜輕微改變。Mirza 等［26］認為吸入糖皮質激素后真聲帶黏膜損傷可導致斑塊樣病變、血管擴張和小面積出血。 反過來可能導致黏膜刺激和發音困難。DelGaudio［27］的研究中，使用丙酸氟替卡松治療的哮喘患者通過喉鏡發現了黏膜變化。喉鏡檢查結果包括水腫、紅斑、黏膜增厚、聲帶張力減低、白斑、肉芽腫和喉念珠菌病。停藥后，癥狀才有可能得到解決。需進一步的研究來闡明吸入性糖皮質激素引起的嗓音障礙原因。

3.3 影響因素

許多因素被認為是造成嗓音障礙的原因［4］，丙酸氟替卡松引起嗓音障礙的比例為3%～8%，布地奈德1～6%，丙酸倍氯米松＜2%，曲安奈德1%～3%，環索奈德0～2%。第一，顆粒的尺寸對于藥物到達肺部，特別是小氣道至關重要。顆粒越小，在氣道和肺部的沉積量越大；顆粒尺寸越大，在口咽和喉部的沉積量越大。第二，ICS的類型（活性藥物或前體藥物）與嗓音障礙的發生率有關，因為在肺部被激活的前體藥物似乎在咽喉部產生較少的局部副作用。第三，ICS 抗炎效果、給藥劑量及給藥療程都是影響嗓音障礙患病率的重要因素。第四，藥物輸送系統的類型。第五，患者的操作技術［28］。

3.4 應對措施

減少ICS 相關口咽不良事件或使用安全性更好的ICS應成為哮喘管理的主要工具，以最大限度地減少不良反應的影響，同時為患兒提供有效的哮喘治療。減少局部不良反應的應對措施［29，30］如下：（1）降階梯治療，降至能夠維持癥狀控制的最低ICS劑量，使用ICS的不良反應發生率與給藥劑量和給藥頻率有關。Toogood等［31］發現，每天2次與每天4次的治療方案相比，可降低嗓音障礙的風險。頻閃儀上的聲音和喉部表現隨著氟替卡松劑量和頻率的降低而改善。停用氟替卡松后，結果趨于正常。（2）長期隨訪指導和定期檢查吸入技術是必要的。（3）使用壓力定量氣霧劑配合儲霧罐吸入。壓力定量氣霧劑與大容量儲霧器一起使用，可使到達肺部的藥量增加約20%［32］。在一項154例患者的研究中，先通過壓力定量氣霧劑進行ICS治療2年，再通過干粉吸入劑治療2年，嘶啞的頻率從21%下降到6%（62 例）。這可能與使用干粉吸入劑與壓力定量氣霧劑時聲帶位置的差異有關［33］，如果使用氟利昂推進劑的壓力定量氣霧劑出現發音困難，可以調整為氫氟烷推進劑或者干粉吸入劑。（4）吸藥后立即用清水漱口咽部至少3次，并把漱口水吐掉。也有研究提示所有吸入的糖皮質激素都必須穿過聲帶才能發揮作用，所以在使用吸入器后漱口和吐出對其沒有幫助，但能減少口腔念珠菌感染發生率［34］。

4 討論

嗓音障礙是一種以改變音質、音高、音量或發聲力為特征的障礙，這種障礙會損害溝通或降低與聲音相關的生活質量［12］。吸入性糖皮質激素與嗓音障礙發生率增加有關。這取決于患者人群、裝置、劑量、觀察時長等。任何對嗓音障礙的評估都應考慮使用ICS或其他藥物的不良反應，包括喉部的徹底檢查，并排除聲帶結節、咳后創傷和胃食管反流。如果采取干預措施后仍出現嗓音障礙，應暫停使用ICS，直到癥狀消退。

ICS 引起嗓音障礙的機制很多，包括影響肌肉、黏膜等，主要表現為聲音嘶啞，因此要盡早識別激素的不良反應，及時尋找原因，必要時進行藥物治療方案調整。臨床醫務人員在為患者開具吸入性糖皮質激素時，需加強患者教育，提示患者關注藥物可能引起的嗓音障礙問題，尤其是對職業用聲患者，如歌手、教師、演員等。醫生和藥師在使用ICS治療患者時應進行跨學科溝通和協作，提高大眾嗓音保健意識，有效防治嗓音障礙［35］。