定量MRI 術前評估直腸癌壁外血管侵犯的研究進展

謝玉瑩，彭琨

結直腸癌是全球癌癥死亡的第二大原因，其中約1/3 為直腸癌[1]。直腸癌脈管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）是指腫瘤細胞侵犯腫瘤旁血管和淋巴管，其中血管侵犯包括壁內血管侵犯和壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）。直腸癌EMVI 是指直腸癌所在腸管固有肌層以外的血管內出現腫瘤細胞浸潤，是直腸癌局部復發和遠處轉移的重要獨立危險因素，是新輔助治療指征之一[2-3]。有研究[4]表明與EMVI 陰性的直腸癌病人相比，EMVI陽性的直腸癌病人同步轉移率增加了5 倍，術后隨訪中發生轉移的風險幾乎增加了4 倍。目前術后病理學診斷仍是評估直腸癌EMVI 的金標準，而術前準確評估EMVI 對直腸癌病人的臨床診治和預后評估至關重要。MRI 是目前術前評估直腸癌EMVI 的首選檢查方法。隨著MRI 技術的發展，高分辨MRI（high-resolution MRI,HR-MRI）已不能滿足臨床診斷需求，定量MRI 包括擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）、體素內不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI）、擴 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、酰胺質子轉移（amide proton transfer,APT）成像、動態增強MRI（dynamic contrastenhanced MRI,DCE-MRI）及影像組學等已逐步應用于直腸癌領域，可提供更多定量信息，進一步提高直腸癌EMVI 的評估效能。本文就定量MRI 術前評估直腸癌EMVI 的研究進展予以綜述。

1 HR-MRI

MRI 因具有軟組織分辨力高的優勢成為術前評估直腸癌EMVI 的首選檢查方法，尤其是HRMRI 應用以來，采用局部小視野和薄層掃描技術提高了空間分辨力，可以清晰顯示直腸壁各層結構及腫瘤與直腸系膜筋膜的位置關系。正常的直腸壁外血管在HR-MRI 影像上由于流空效應呈低信號，而EMVI 陽性時可表現為管腔異常擴張、輪廓不規則、血管內流空信號被腫瘤信號代替等。Smith 等[5]提出了基于MRI 評估壁外血管侵犯（MRI-based extramural vascular invasion, mrEMVI）的評分標準（0～4分）來反映直腸癌EMVI 的嚴重程度，可能有助于預測直腸癌病人的預后。然而由于小血管與小淋巴管及腹膜反折線的信號特點存在重疊，HR-MRI 評估較小直腸癌（直徑＜3 mm）的EMVI 較為困難[6-7]，相關文獻[5,8-9]報道HR-MRI 評估直腸癌EMVI 的敏感度（28%～76%）和特異度（79%～94%）差異較大。

2 定量MRI

2.1 DWI 擴散是指分子的無規則熱運動，即布朗運動。DWI 通過檢測人體組織中的水分子擴散受限程度來間接反映組織微環境的改變[10]。表觀擴散系數（ADC）值是DWI 的主要量化指標，由不同b 值（一般為b=0、1 000 s/mm2）的2 幅影像計算得出。ADC 值越低，表示水分子擴散受限越嚴重。

Coruh 等[11]研究發現EMVI 陽性的直腸癌病人腫瘤的ADC 值顯著低于EMVI 陰性病人，用ADC值評估直腸癌EMVI 的敏感度為76.7%，特異度為57.1%，受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.664，評估效能較低。另有研究通過體積定量分析的方法評估直腸癌EMVI，如Chen 等[12]對50 例直腸癌病人進行回顧性分析，研究表明基于DWI 測量的大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）是直腸癌EMVI 的獨立危險因素，且GTV≥11.05 cm3是容易發生EMVI 的臨界值，其敏感度和特異度分別為91.7%和82.6%，AUC 可達0.901。張等[13]對95 例直腸癌病人的高分辨T2WI 和DWI 影像分別進行GTV 分析，結果顯示兩者評估直腸癌EMVI 的效能均較高，敏感度均為90.8%，特異度分別為80.1%和83.5%，表明DWI 的特異度更高。然而基于DWI 影像進行體積測量和評估耗時長、主觀性強，且不能反映腫瘤內部的異質性，有研究[14]表明T2WI 聯合DWI 評估EMVI 并沒有額外的診斷優勢。

2.2 IVIM-DWI 常規DWI 采用單指數模型，當b值較小時，影像受T2透射效應及血流灌注的影響不能準確反映組織內水分子的擴散情況。IVIM-DWI采用雙指數模型，當b＜200 s/mm2時，反映微循環灌注信息；當b≥200 s/mm2時，反映水分子的擴散信息，并通過定量參數來量化這些信息[15-16]。IVIM-DWI的定量參數包括標準ADC（ADCstand）值、純擴散系數（D）值、假擴散系數（D*）值、灌注分數（f）值等，其中ADCstand值和D 值反映腫瘤細胞異型性及細胞核漿比等擴散特性，D*值和f 值反映腫瘤內新生血管分布、血管幾何形態、血流速度及血容量等微循環灌注特性。

Li 等[17]對110 例經術后病理證實的直腸癌病人進行研究，結果顯示EMVI 陽性病人腫瘤的D 值顯著低于陰性病人，其AUC 為0.646，具有中等診斷意義;D 值的降低可能是由于腫瘤栓子或腫瘤細胞簇限制了水分子的擴散。相關研究[18-20]顯示D*或f值與直腸癌腫瘤分級呈負相關，可能是由于高級別腫瘤生長迅速，導致血管結構不成熟，微循環灌注減少，從而降低灌注相關參數（如D*、f 值）。然而也有研究得出了不同的結論，如Gao 等[21]研究顯示EMVI 陽性的直腸癌病人腫瘤的ADC、D、D*值均顯著高于EMVI 陰性病人，而f 值受多種因素的影響，差異無統計學意義，其中D*值預測效能最高，AUC達0.731，敏感度為87.7%，特異度為56.4%，可作為獨立預測因子。D*值的升高可能是由于EMVI 陽性的腫瘤新生血管形狀不規則，毛細血管平均直徑增大，導致微循環灌注增加。

2.3 DKI 常規DWI 的標準單指數模型假設水分子的擴散為各向同性擴散而呈高斯分布，但在生物組織內，由于細胞膜、細胞器等微觀結構屏障的存在，水分子擴散呈非高斯分布[22]。DKI 以DWI 為基礎，通過更高b 值（一般b＞1 000 s/mm2）的敏感梯度場來擬合非高斯模型，采用峰度這一指標來量化實際水分子非高斯擴散位移與高斯擴散位移的偏差，從而反映水分子擴散受限的程度和組織異質性[23]。DKI 有多個定量參數，對組織微觀結構的變化高度敏感，其中平均擴散峰度（mean kurtosis,MK）值最具代表性，為峰度系數在各個擴散方向的平均值。

有研究[24]顯示EMVI 陽性的直腸癌病人腫瘤的MK 值顯著高于陰性病人（1.125±0.194 和1.015±0.170，P=0.023）。Chen 等[25]對154 例直腸癌病人（EMVI 陽性63 例，EMVI 陰性91 例）進行回顧性分析，結果發現MK 值是直腸癌EMVI 的獨立預測因子，且與mrEMVI 評分呈正相關，MK 值聯合T 分期、N 分期評估直腸癌EMVI 的AUC 可達0.835，敏感度為80.95%，特異度為74.73%。EMVI 陽性的直腸癌侵襲性更強，可表現為細胞核漿比增加、細胞數量增多、細胞形態不規則、血管異常增生和壞死等，使腫瘤微環境的異質性顯著增加，導致MK 值升高。

2.4 APT 成像 APT 成像是一種新型無創性分子MRI 技術，基于體內游離蛋白質及多肽中的酰胺質子與自由水中的氫質子之間的化學交換飽和轉移（chemical exchange saturation transfer，CEST）過程。通過計算Z 譜圖像上±3.5ppm（ppm 表示10-6）處的非對稱磁化傳遞率（asymmetric magnetization transfer ratio，MTRasym）來反映APT 信號強度SI。一定條件下，體內游離蛋白質含量越高，交換速率越快，APT信號強度越高。惡性腫瘤細胞的異常增殖通常伴有蛋白質合成增加及多種蛋白或肽的過表達，從而表現為APT 信號強度升高[26]。

一項前瞻性研究[27]報道了APT 成像在直腸癌病人中應用的可行性，結果表明APT 成像有助于預測直腸癌的腫瘤分級。Chen 等[24]對61 例直腸癌病人進行前瞻性研究，結果顯示EMVI 陽性病人腫瘤的平均APT 信號強度顯著高于陰性病人（2.549%±0.490%和2.003%±0.341%,P<0.001），提示APT 信號強度可作為預測直腸癌EMVI 的指標。APT 信號強度升高的原因可能歸結于以下兩點：（1）EMVI 陽性的直腸癌表現出更具有侵襲性的生物學行為，從而導致高增殖狀態和腫瘤細胞蛋白質含量升高；（2）腫瘤的生長、侵襲和轉移依賴于血管生成，推測APT 信號強度高的部分源于腫瘤新生血管中豐富的血紅蛋白和血漿蛋白。然而，也有研究[17]顯示APT信號強度評估直腸癌EMVI 時沒有突出價值。

2.5 DCE-MRI DCE-MRI 是一種無創性功能成像技術，通過檢測腫瘤組織的形態學和血流動力學變化，反映微循環灌注狀態及微血管通透性的改變[28]。DCE-MRI 采用Tofts 模型可獲得容量轉移常數（Ktrans）、血管外細胞外間隙容積分數（ve）、速率常數（kep）等定量參數及曲線下初始面積（iAUC）、達峰時間（TTP）等半定量參數。

Chen 等[29]研究發現與陰性病人相比，EMVI 陽性直腸癌病人的腫瘤ve值顯著升高（0.344±0.101和0.288±0.094，P=0.021）而kep值顯著降低[（0.710±0.337）/min 和（0.938±0.364）/min，P=0.012]。張等[30]研究顯示EMVI 陽性的直腸癌病人腫瘤的Ktrans值及ve值顯著高于陰性病人，Ktrans值和ve值評估直腸癌EMVI 的敏感度分別為66.7%、76.2%，特異度分別為90.9%、78.2%，前者特異度較高，兩者聯合評估時AUC 可達0.779。另有研究[31]對106 例直腸癌病人（EMVI 陽性30 例，EMVI 陰性76 例）進行回顧性分析，結果也表明Ktrans值和ve值對直腸癌EMVI 有較好的評估效能，提示DCE-MRI 定量參數可作為預測直腸癌EMVI 的指標。上述研究表明Ktrans值和ve值可能與腫瘤的血管浸潤密切相關，當腫瘤逐漸進展并發生EMVI 時，腫瘤細胞分泌血管內皮因子和多種細胞因子，加速細胞間黏附分子的功能喪失從而增加腫瘤血管的通透性，促使對比劑從血管進入血管外細胞外間隙的速率增加，導致Ktrans值升高，同時漏出的對比劑占血管外細胞外間隙容積的比例增加，導致ve值升高。此外，有文獻[31-30]報道半定量參數在評估直腸癌EMVI 時局限性較大，其價值有待進一步研究驗證。

2.6 影像組學 影像組學是一種高通量的定量分析技術，通過提取影像中肉眼無法識別的海量特征并對其進行更深層次的挖掘，構建預測模型并繪制可視化列線圖，最終幫助臨床醫師實現精準醫療決策，其范圍涵蓋了腫瘤分期、新輔助治療療效評估、預后預測等多個方面[32]。目前影像組學已廣泛應用于直腸癌領域。

紋理分析是影像組學常用的分析技術，通過提取病灶的紋理特征來反映圖像微觀的灰度差異，從而間接反映病灶內部的異質性，并用紋理參數來量化，常用的紋理參數包括均值、熵、對比度、標準差、峰度、偏度等。Gao 等[21]比較IVIM-DWI 定量參數（ADC、D、D*、f 值）及紋理參數對直腸癌EMVI 的預測效能，研究顯示定量參數中D*值的AUC 最高（0.731），6 個紋理參數中GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD 的AUC 最高（0.691），繼而聯合D*值和GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD 構建logistic 回歸預測模型，其AUC 為0.821，敏感度為93.0%，特異度為61.5%，預測效能顯著高于其他單個參數。

多項研究表明，影像組學模型比傳統影像學預測直腸癌EMVI 更為客觀，預測效能更高，如張等[33]從140 例直腸癌病人的T2WI 影像中提取影像組學特征來構建模型，結果顯示該模型（訓練集和驗證集的AUC 分別為0.84、0.81）預測直腸癌LVI 的效能優于臨床-MRI 表現模型（訓練集和驗證集的AUC 分別為0.76、0.73）。Yu 等[31]研究發現，與DCEMRI 定量參數（訓練集和測試集的AUC 分別為0.680、0.715）相比，聯合DCE-MRI 的影像組學特征與臨床危險因素構建的臨床-影像組學模型（訓練集和測試集的AUC 分別為0.904、0.812）表現更佳。Liu 等[34]分別基于CT、T2WI 和對比增強T1WI 提取影像組學特征，其中基于T2WI 的影像組學模型表現最佳，繼而聯合病理分化程度、mrEMVI 狀態及基于T2WI 的影像組學特征構建聯合模型，其訓練集AUC 為0.863，敏感度為77.4%，特異度為80.1%，預測效能高于其他模型和獨立預測因子。Shu 等[35]研究基于多參數MRI 的影像組學模型對術前直腸癌EMVI 的預測價值，納入317 例直腸癌病人，比較5種機器學習算法構建影像組學標簽的效能，結果發現采用貝葉斯構建的影像組學標簽表現最佳，繼而通過單因素和多因素logistic 回歸分析確定血清癌胚抗原水平、mrEMVI 狀態、腫瘤橫徑及影像組學標簽用于構建聯合模型并繪制列線圖，該模型訓練集和測試集的AUC 分別為0.839、0.835，敏感度分別為63.3%、71.4%，特異度分別為90.1%、88.5%，顯著提高了對直腸癌EMVI 的預測效能。

準確分割腫瘤是影像組學應用于直腸癌的基礎，而常規的人工或半人工分割方法極其繁瑣，主觀性強，耗時且不可重復?；谏疃葘W習的影像組學近來受到廣泛關注，已有研究[36]表明，深度學習算法提供的自動分割方法有可能取代人工分割方法。然而基于深度學習的影像組學對術前直腸癌EMVI的評估價值尚需更多研究驗證。

3 小結與展望

盡管多種定量MRI 技術在術前評估直腸癌EMVI 方面有重要的臨床價值，但其在臨床應用中也各有局限性。DKI 與IVIM-DWI 模型算法的復雜性以及b 值設置的不同可能會導致結果的偏差；APT 成像具有挑戰性的技術問題包括掃描設備硬件限制、復雜的對比機制以及由B0不均勻性產生的偽影問題等；DCE-MRI 需要注射對比劑，故要警惕過敏反應；影像組學雖然為腫瘤學的臨床決策提供了強大的工具，但科學性、完整性及臨床廣泛應用的可行性尚需進一步驗證[32]。傳統影像學、定量分析技術、影像組學及臨床信息的綜合利用可能是未來術前評估直腸癌EMVI 的一種思路，MRI 技術的發展為影像組學提供了更佳的圖像基礎，而影像組學特征可以提供關于癌癥表型及腫瘤微環境等更深層次的信息，這些信息與臨床病理來源的信息互為補充，以上信息綜合利用有助于進一步提高評估直腸癌EMVI 的準確性。