深度學習與影像組學在子宮內膜癌中的研究進展

馬長軍，劉愛連

子宮內膜癌（endometrial cancer, EC）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，隨著肥胖率升高和人口老齡化加重，其發病率不斷升高，并呈年輕化趨勢。早期明確診斷將大大提高EC 病人的治療效果，并可改善預后。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）推薦將MRI 檢查結果作為EC 的首選分期依據[1]。然而，以MRI 為主的影像學檢查結果易受主觀因素影響，觀察者之間的差異較大，缺乏定量、客觀的評估指標。隨著人工智能技術的飛速發展，影像組學和深度學習在腫瘤早期鑒別診斷、分期分型預測、生存預后評估等方面已得到廣泛的研究與發展。深度學習是機器學習的重要分支，主要通過在多層神經網絡上運用各種機器學習算法來學習樣本數據的內在規律，從而實現各種任務的算法集合[2]。與傳統的機器學習相比，深度學習的特征是可以準確高效地自動提取數據特征，避免了手動分割的繁瑣及誤差，大大節約了人力、時間和財力，其中最常用于建模的機器學習算法是卷積神經網絡（convolution neural network,CNN）[3]。影像組學這一概念最早由Lambin 等[4]于2012 年提出，可高通量地從放射影像中提取并分析大量的定量影像學特征，這些特征具有數據維度高、可定量分析等優點，包括一階統計特征、空間幾何特征、紋理特征和小波特征，從而將興趣區（ROI）的影像數據轉化為具有高分辨力的空間特征數據，進而實現病變特征的提取與模型建立，可與傳統影像學、分子生物學、分子病理學、信息科學等相整合并進行分析。影像組學方法已用于多種腫瘤的診斷、治療方案選擇、療效評估、預后預測等。本文就深度學習和影像組學在EC 深肌層侵犯（deep myometrium invasion,DMI）、淋巴結轉移（lymph node metastasis, LNM） 及淋巴脈管間隙侵犯（lymphvascular space invasion,LVSI)中的評估應用，免疫組化指標的表達、療效評估及預后預測等方面的研究現狀進行綜述。

1 深度學習在EC 中研究進展

1.1 基于深度學習的影像組學（deep learningbased radiomics,DLR） 常規影像組學方法需要進行組學特征的提取，在臨床實踐中仍存在一些困難。首先ROI 分割是傳統影像組學方法面臨的最大挑戰，無論手動分割、半手動分割或全自動分割，均耗時、費力，且要求醫師具有比較豐富的臨床先驗知識，不利于大規模臨床推廣；如何保證不同機型/成像參數下獲取影像學特征的魯棒性則是另一挑戰。為了解決這些問題DLR 方法應運而生，DLR 方法可以直接從深度神經網絡中提取高通量的影像特征，克服了影像組學的客觀缺點[5]。Zhang 等[6]采用基于CNN 建模的影像組學技術，建立了影像組學模型和綜合預測模型來智能識別子宮內膜的正常、增生和癌變組織，綜合預測模型在訓練組和驗證組的診斷效能均高于影像組學模型，說明疾病的診斷需要綜合評估臨床、病理和影像等信息。

1.2 DMI 的評價 DMI 對于EC 的評價十分重要。最新版本的FIGO 分期[1]中將DMI 作為分期的重要依據，根據是否有DMI 將Ⅰ期EC 分為ⅠA 期和ⅠB期；此外，DMI 也是影響EC 預后的重要因素，術前評估DMI 有助于臨床醫師選擇個性化治療方案。臨床工作中，影像科醫師診斷DMI 時容易受到腫瘤大小的干擾，導致部分ⅠA 期病人被誤診為ⅠB 期，為避免非必要的大范圍手術切除，結合影像組學方法診斷DMI 尤為重要。最近，Chen 等[7]探討了基于T2WI 序列的深度學習模型在評估DMI 中的診斷價值，發現深度學習網絡模型在評估DMI 方面的診斷性能既高效又具競爭力。有研究[8]利用基于MRI 的深度學習方法來檢測EC 肌層侵犯深度發現，基于增強T1WI 深度學習模型準確度較高（79.2%），而基于T2WI 深度學習模型的準確度較低（70.8%），但放射科醫生和深度學習模型之間的診斷準確度差異沒有統計學意義；該研究還發現肌層浸潤深度越接近50%，放射科醫師和深度學習模型就越容易做出錯誤判斷。

2 影像組學在EC 腫瘤異質性研究中的應用進展

2.1 腫瘤的定性 有很多子宮腫瘤在臨床和影像上表現相似，但是手術方式、治療策略及預后也不盡相同，這給鑒別診斷帶來了很大的難度。雖然傳統的刮宮術或者手術后病理是金標準，但是操作有創且獲取結果需要時間，因此尋找無創性且可實時觀測結果的替代性診斷方法備受關注。有研究者[9]采用影像組學方法探討了表觀擴散系數（ADC）圖的直方圖分析在區分子宮癌肉瘤和EC 中的作用，發現子宮癌肉瘤的ADC 值的第95、第90、第75、第50、第25 百分位數和峰度均值顯著高于EC（P<0.05），其中第75 百分位數具有最佳的鑒別診斷效能（AUC=0.904），說明ADC 圖的直方圖分析有助于區分子宮癌肉瘤和EC。因此，對于一些臨床和影像表現相似的腫瘤，可以采用影像組學方法篩選和建立診斷模型對腫瘤異質性進行全面且精準地判別。

2.2 評估EC 術前風險性 在術前對EC 風險性進行準確評估能夠彌補活檢的缺陷，有利于指導EC的治療。歐洲腫瘤學會-歐洲婦科腫瘤協會-歐洲放射腫瘤學會[10]共識提出，高危和中危EC 手術時需要進行系統性的淋巴結清掃，但對低危EC 病人行淋巴結清掃術會增加病人下肢淋巴水腫、鄰近組織器官損傷等并發癥的發生率[11]。臨床醫生在術前對EC 病人的風險程度做出評估，對于臨床制定針對性治療方案顯得尤為重要。影像組學特征可提供與其他臨床或影像數據互補的腫瘤微環境信息。有研究[12]回顧性分析了70 例EC 的平均擴散峰度（mean diffusion kurtosis,MK）影像，結果顯示影像組學模型鑒別診斷不同病理類型的EC 具有較高的診斷效能。也有研究[13]結合ADC 值和MRI 影像組學特征的列線圖模型來預測EC 風險性，結果發現各模型都具有較高的預測效能，結合ADC 值和影像組學特征的聯合列線圖模型在訓練組和驗證組中的診斷效能均較高(AUC 值分別為：病理類型為0.851和0.867；組織分化程度為0.959 和0.880；DMI 為0.839 和0.766；LVSI 為0.816 和0.746；LNM 為0.910 和0.897），為評估EC 術前風險分層提供了一種有效、無創的方法。Yan 等[14]結合選定的影像組學特征和臨床參數構建影像組學列線圖來預測高風險EC，發現其在訓練集和測試集中均表現出良好的效能，這與Chen 等[15]的研究結果相似。提示影像組學列線圖有助于術前風險評估，能夠指導制定EC 的個性化治療策略。Lefebvre 等[16]基于多參數MRI 的影像組學方法對表征EC 高風險的病理學特征（DMI、LNM、LVSI 及病理分期分級）進行評估，發現隨機森林（random forest，RF）分類器在訓練組和驗證組中都有較高的效能，其AUC 值均高于0.70，這與Otani 等[17]的研究結果一致。綜上所述，影像組學方法對EC 術前風險性能夠做出精準評估，可以更加全面、客觀地評價腫瘤整體的異質性，有利于評估EC 的術前風險。

2.3 術前預測DMI DMI 是決定手術方式及影響病人預后的關鍵因素，并且與淋巴結轉移之間密切相關。當腫瘤侵犯肌層深度由＜50%增加到≥50%，淋巴結轉移發生的概率隨之由3%增加到46%[18]。因此，術前對EC 腫瘤侵犯肌層情況進行精準評估十分重要。術前MRI 檢查存在不少影像診斷難點，例如體積較大的腫瘤擴張整個宮腔并壓迫肌層時，評價腫瘤侵犯肌層比較困難；伴發子宮肌瘤時會造成子宮正常解剖結構的扭曲而難以辨認，主觀診斷具有挑戰性；因宮角處肌層較薄，此處病灶的肌層浸潤深度可能會被高估[19]。

基于MRI 的影像組學模型可提取并分析大量的定量影像學特征，與臨床病理及傳統影像學信息相結合可進行更加全面地分析。郭等[20]基于MRI 影像組學特征探討了RF 模型對EC DMI 預測價值，發現基于T2WI 建立的影像組學模型較增強T1WI具有更高的診斷效能。有研究[21]基于T2WI 和DWI影像構建影像組學模型于術前預測EC DMI，結果顯示2 種影像組學模型在驗證集中的AUC 值均＞0.7，表明單一序列的影像組學模型具有一定的預測能力，但是其特異度和準確度均弱于對應放射科醫師的主觀影像評價結果。而聯合影像組學模型（T2WI+DWI）預測效能與醫師的主觀影像評價的結果相近，說明聯合模型有取代主觀影像評價的可能。

2.4 術前預測LVSI LVSI 是較高風險EC 主要的組織病理學診斷標準；LVSI 陽性EC 的預后明顯更差，并且LVSI 陽性的Ⅰ期EC 病人有疾病復發的風險。此外，LVSI 與LNM 密切相關，但目前只能在手術切除子宮體后確定，術前了解LVSI 的狀態可能有助于個性化治療方案的選擇。影像組學可以對EC 病人的LVSI 進行更全面的評估。周等[22]基于動態增強（DCE）-MRI 定量參數圖建立了影像組學模型于術前對EC 病人LVSI 進行預測，發現預測模型在訓練組和測試組中的AUC 值分別為0.926 和0.891，都具有較高的預測效能，可為病人治療方案的制定和預后評估提供重要參考。崔等[23]基于ADC圖建立了影像組學列線圖模型，并基于年齡、CA125及腫瘤體積建立了臨床模型，結果發現臨床模型的預測效能一般（訓練集和驗證集的AUC 值分別為0.760 和0.825），而影像組學列線圖模型預測效能較高且優于臨床模型的效能（Delong 檢驗結果為：訓練集P＜0.001,驗證集P=0.035）。Long 等[24]評價了基于MRI 影像的傳統影像組學模型和基于計算機視覺（computer vision,CV）的列線圖模型在預測EC病人LVSI 方面的能力，發現CV 列線圖模型的預測效能高于傳統的影像組學模型（在訓練集和驗證集中的AUC 值分別為0.79、0.75；0.93、0.81；P＜0.05）；該研究還建立了基于組織學分級、FIGO 分期、影像組學評分和CV 評分的聯合模型，聯合模型預測LSVI 效能更佳。有研究[25]建立了基于多序列MRI 影像和臨床因素的影像組學列線圖，在訓練和測試隊列中預測LVSI 具有較高的效能(在訓練組和驗證組的AUC 為0.820 和0.807），可以增強風險分層并為治療決策提供支持。

2.5 術前評估免疫組化指標 免疫組化指標可以對惡性腫瘤的預后進行評估，但是其檢測需要病理取材后才能得到，有創且滯后。有研究[26]建立了基于多序列的影像組學模型在術前預測免疫組化指標Ki-67 的表達水平，但預測模型在訓練組和驗證組中的預測效能一般（在訓練集和驗證集的AUC 分別為0.714 和0.733）。Wang 等[27]根據影像組學特征預測程序性細胞死亡1 受體（PD1）表達，發現組間灰度共生矩陣熵這一影像組學特征存在差異，且其與PD1 的表達有關，這說明灰度共生矩陣熵是PD1表達的潛在預測因子。目前，影像組學方法在評估EC 免疫組化指標的研究仍較少，但其在預測EC 表達中具有潛在應用價值，未來需進一步研究。

2.6 術前預測LNM LNM 是影響EC 預后的重要因素，LNM 情況會影響病人治療方案的選擇及療效。影像組學可以為EC 提供有價值的信息。有研究[28]基于多序列MRI 影像，使用RF 分類器選擇相關的影像特征建立影像組學模型，其在訓練集和2 個驗證集中的診斷效能（AUC 值分別為0.935、0.909 和0.885）均高于2 名放射科醫師評價結果（AUC 分別為0.623 和0.643），說明臨床中采用影像組學方法可以提高診斷效能和臨床凈收益。有研究[29]結合基于PET/CT 的影像組學方法和前哨淋巴結活檢技術對EC 術前LNM 進行了判定，經影像組學分析發現LNM 的存在與64 個特征之間顯著相關，其中體積密度是最具預測性的特征，是衡量形狀不規則性的指標。De Bernardi 等[30]對原發性EC 的18F-FDG 攝取進行影像組學分析，結果發現聯合影像組學模型和LNM 視覺檢測，可以提高評估LNM 的敏感性。由此可知影像組學方法可以提升對LNM 風險的評估。術前評估LNM 有助于確定合適的手術方案，影像組學彌補了傳統影像診斷預測LNM 精準度不足的問題，可以更好地為臨床醫師提供信息，為EC 病人制定個體化及精確的手術計劃。

2.7 術后評估無復發生存期（recurrence-free survival, RFS） FIGO 分期、組織學分型和分級、LVSI 和LNM 等是影響EC 預后的重要指標，EC 病人最佳治療方案的選擇、規劃、術后RFS 的預測均取決于術前對FIGO 分期等指標的準確評估。影像組學方法能夠揭示腫瘤代謝和血供，量化追蹤腫瘤的異質性信息，幫助醫師判斷病人的生存期，及時改善治療方案。有研究[31]通過基于ADC 圖的RF 模型預測術后RFS，發現高級別EC 的平均RFS 明顯短于低級別EC。RF 模型還顯示，復發的EC 平均RFS 明顯短于無復發者。因此，RF 模型可預測術后RFS 和EC 病人的風險分層。

3 小結和展望

影像組學和深度學習在EC 腫瘤分割、DMI、LVSI、LNM 以及療效評估及預后預測方面具有較好的應用價值。但深度學習與影像組學也存在許多局限性：（1）由于掃描設備、參數、重建算法、采集時間不同，限制了研究結果的準確性和可重復性；（2）目前大多數研究為單中心研究，樣本量相對較小，且缺乏外部驗證，導致其結果不適用于其他數據集；并且與代謝組學、基因組學及蛋白組學等的跨學科結合相對較少；（3）深度學習和影像組學中手動分割的復雜性和主觀性難以規范化，易受一些人為主觀因素的干擾；（4）影像組學模型和深度學習算法由于涉及大量影像特征而容易出現過擬合問題。過度擬合的模型在訓練數據上表現良好，但在其他數據上表現不佳，限制了模型的泛化性；（5）數據的可解釋性也是一項亟待解決的難題。因此，所有影像組學和深度學習算法都需要嚴格的臨床驗證。

影像組學在EC 研究中尚處于進展階段，仍有很多未知需要探索，包括（1）尚缺乏EC 影像-基因組學及影像-病理組學方面等多組學的相關研究；（2）對于EC 影像組學相關研究中，大多數還是集中在對本中心病例的研究，缺少外部驗證，這大大降低了影像組學模型泛化性；（3）EC 的興趣區勾畫值得深入探究，對于是否將腫瘤邊緣的子宮肌層包括在內，尚未形成統一觀點；（4）EC 腫瘤靶區自動勾畫的研究還相對較少。

綜上，利用影像組學和深度學習具有客觀、無創、可重復性等優點，有助于術前精準判斷病人的臨床狀態和預后，精準指引放化療計劃和外科決策，有利于防止過度醫療，可延長癌癥病人的總體生存期及無進展生存期。