腺樣體肥大在免疫學中的相關研究進展

喬治 常越辰

石河子大學醫學院 新疆石河子 832002

腺樣體是人體重要的免疫器官，可預警感染性疾病的發生。腺樣體肥大作為小兒耳鼻喉科的常見病，是引起兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的主要因素之一。根據目前國內外研究進展，對于腺樣體肥大的病因可概括為以下幾點：①患兒自身的解剖學和發育因素;②病原體的聯合作用可能會引起腺樣體肥大，如流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、腺病毒、EB病毒等;③變態反應的作用;④受到外界抗原侵襲后，腺樣體中的細胞會分泌免疫活性物質刺激腺樣體肥大，如腺樣體中輔助性T 細胞分泌的多種白細胞介素。本文通過對可能引起兒童腺樣體肥大的免疫學因素作一簡要綜述，旨在為腺樣體肥大的診療、藥物選擇和預后工作提供思路。

1 免疫學研究進展

1.1 Th1/Th2 失衡與腺樣體肥大

Th1 和Th2 是輔助性T 細胞的兩個主要亞型，兩者通過細胞因子之間的作用相互影響。一旦Th1/Th2的平衡被打破，機體可能會出現免疫異常的相關疾病。張奇雪[1]的一項研究發現腺樣體肥大患兒組織和外周血中IL-4 水平明顯升高，而INF-γ 水平明顯降低，并且INF-γ/IL-4 明顯低于對照組；INF-γ 和IL-4分別為Th1 細胞和Th2 細胞的標志性細胞因子，反映出患兒機體中Th1/Th2 失衡。施俊等[2]研究結果顯示OSAHS 患兒血清中INF-γ 水平要明顯低于正常對照組兒童，但其水平的高低與患兒腺樣體肥大程度無關。INF-γ 水平的下降表明Th1 細胞介導的細胞免疫功能降低，同樣也證明了Th1/Th2 失衡可能是引起腺樣體肥大的重要原因。

1.2 IL-5、IL-6 與腺樣體肥大

馮國飛等[3]研究結果顯示IL-5 通過與趨化因子的結合刺激嗜酸性粒細胞 (EOS)的動員和聚集，增加炎性介質的分泌，使腺體分泌亢進以及出現毛細血管滲漏現象，產生變應性炎癥，提示這一機制可能與腺樣體肥大的發生有關。林麗艷[4]的實驗發現IL-6 能夠調節肥大細胞表面蛋白酶激活受體的表達并刺激肥大細胞分泌IL-4 和IL-13，提示IL-6 可能借此參與過敏及炎癥反應。Wang 等[5]發現重度肥大的腺樣體中血管內皮生長因子(VEGF)和其mRNA 水平顯著高于中度肥大的腺樣體，并在鼻咽分泌物中檢測到IL-6，進一步發現 IL-6會上調VEGF在體外分離的腺樣體中表達，提示IL-6 調控VEGF 的表達可能是引起兒童腺樣體肥大的機制之一。由于IL-5、IL-6 主要均為Th2 細胞所分泌，也補充論證了前文中腺樣體肥大與Th1/Th2 失衡的關系。

1.3 sIL-2R 與腺樣體肥大

可溶性白細胞介素受體-2(sIL-2R)是一種復合性粘蛋白，是機體內較為重要的免疫抑制物質，對細胞周圍的IL-2 起到免疫調節作用，從而抑制T 細胞的增殖，發揮抑制機體免疫反應的作用。王宏菁等[6]通過實驗發現腺樣體厚度、腺樣體與鼻咽部口徑的比值與sIL-2R 的表達水平正相關。于清波[7]提出使用細菌溶解產物OM85-BV 作為免疫調節劑治療兒童反復上呼吸道感染伴腺樣體肥大的效果較好，同時患兒血清中TNF-α、IL-6、sIL-2R 水平降低。結合上述學者的觀點，我們能夠推斷出腺樣體肥大患兒機體內中可能會有較高水平的sIL-2R 與IL-2 結合，從而抑制Th1 細胞的功能，使Th2 細胞的功能占優勢，同樣論證了前文的觀點。

1.4 Th17/Treg 與腺樣體肥大

Th17 細胞作為一類CD4+T 細胞亞群，能分泌IL-17，促進炎癥反應的發生，在過敏性疾病中發揮著重要作用。Treg 細胞通過分泌的IL-35、IL-10、TGF-β發揮免疫抑制功能。倪坤等[8]使用流式細胞儀測定患有OSAHS 患兒外周血和腺樣體組織中的Th17、Treg含量；結果顯示在腺樣體肥大患兒外周血及腺樣體組織中Th17/Treg 均升高，并與腺樣體肥大程度正相關。于楓等[9]在常規西藥治療基礎上再給予腺樣體肥大患兒健脾縮腺顆粒治療以及黎潤球等[10]采用孟魯司特鈉聯合糠酸莫米松治療輕中度腺樣體肥大患兒的實驗中均發現患兒機體內Th17/Treg 降低，從而有效調節免疫平衡，改善患兒生活質量。綜上所述，采取能夠下調患兒機體內Th17/Treg 的方法，減輕促炎反應，是腺樣體肥大患兒的治療原則之一。

1.5 EOS 與腺樣體肥大

EOS 在變態反應中是重要的釋放促炎因子和上皮損害因子的細胞，組織和外周血中EOS 的浸潤是變態反應性疾病的標志；EOS 釋放的各種促炎因子和長期的慢性炎癥刺激可能是造成腺樣體肥大的重要原因。曹雙[11]通過實驗發現腺樣體肥大患兒術前靜脈血中EOS 的表達水平比正常對照組兒童的表達水平高。韓江南等[12]在一項回顧性研究中，也同樣得出了腺樣體肥大患兒血清中EOS 水平高于健康人的結論，并采用Pearson 相關性分析出IL-25、IL-32 與EOS 呈正相關，指出IL-25、IL-32 等炎性細胞因子可能參與腺樣體組織結構的重塑。

1.6 TNF-α 與腺樣體肥大

TNF-α 為炎癥因子，可刺激內皮細胞和白細胞釋放一系列炎性物質，可反復刺激黏膜，導致炎癥損傷，并可引起黏膜通透性增加，導致腺樣體肥大。Mutlu 等[13]發現接受腺樣體切除術的患兒術后6 個月血清中TNF-α 水平明顯降低。張慧云等[14]提出促炎物質TNF 可能通過相關信號轉導通路刺激肥大細胞分泌IL-6，參與過敏性炎癥過程。由此看出，腺樣體肥大可能與TNF-α 促進IL-6 分泌增多的關系緊密。

1.7 半胱氨酰白三烯與腺樣體肥大

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是白三烯的代謝產物,可通過與相應的受體結合引發組織水腫、血管通透性增加、EOS 浸潤等[15]。兒童睡眠呼吸障礙(SDB)最常見的病因是腺樣體肥大，Shen 等[16]最早通過酶聯免疫吸附測定法測定SDB 患兒血清中白三烯B4(LTB4)和CysLTs 水平，結果顯示SDB 患兒血清中LTB4 和CysLTs 水平明顯高于對照組。王玉振[17]的研究提出LTB4、LTC4 水平的高低與腺樣體肥大程度呈正相關；張冰等[18]通過實驗證明了腺樣體肥大程度越高，半胱氨酰白三烯受體1(CysLTR1)的表達程度越高。

1.8 Toll 樣受體與腺樣體肥大

Toll 樣受體(TLR)廣泛分布于上皮細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞以及抗原提呈細胞(APC)等，可以識別病原體上不同的病原相關分子模式(PAMPs)。當Toll 樣受體與配體結合被激活后，APC 的共刺激分子表達，并誘導促炎細胞因子IL-6 以及TNF-α 的釋放[19]，兩者都在前文中被證明是可能誘導兒童腺樣體肥大發生的重要細胞因子。Gankovskaya 等[20]研究發現在腺樣體肥大患兒的局部組織中TLR2 和TLR4 的表達顯著上調，但TLR9 的表達下調。

2 總結與展望

雖然目前對于腺樣體肥大具體的發病機制仍不清楚，但通過總結大量研究，我們可以發現諸多學者會以Th1/Th2 或Th17/Treg 失衡為基礎進一步研究其下游細胞因子之間的關系?，F如今，腺樣體肥大造成細胞因子在腺樣體組織和外周血中的分布差異仍存在爭議，但通過變態反應引起兒童腺樣體肥大的檢出率仍在逐漸提高。對于腺樣體的認識仍有以下問題有待解決：①腺樣體組織中是否存在獨立于全身免疫系統的因素;②患兒術后腺樣體再生的影響因素;③是否可以根據免疫學因素進一步細化腺樣體的分度標準。未來的研究可著重于應用單細胞轉錄組測序技術分析腺樣體中免疫細胞的異質性以進一步了解其中復雜的免疫調控網絡，為闡明腺樣體肥大的病因以及患兒的診斷、治療和預后提供新的思路。