微反應器中2-氨基-5-硝基吡啶合成的連續流工藝研究

涂亞輝, 鐘佳琪, 邢澤銘

(上?；ぱ芯吭河邢薰?上海 200062)

0 前言

芳烴硝化反應被廣泛應用于化工行業生產領域,因此關于芳烴硝化工藝的研究和應用也越來越受到重視[1]。目前,化工行業中芳烴硝化工藝普遍采用硝-硫混酸法,然而采用該方法時芳烴硝化反應放熱量大,放熱劇烈,很容易造成反應體系的溫度升高、壓力上升,造成沖料及爆炸的危險。在反應過程中,傳質和傳熱是影響芳烴硝化反應的重要因素。

微通道反應器是一種新型、微型化的連續流動的管道式反應器,其特征尺寸一般為10～1 000 μm。微通道反應器中包含眾多的微型通道,流體能夠以特定的物理狀態在反應器中組合流動,因此可以實現很高的產量。與常規反應器相比,微通道反應器具有強傳熱傳質、無“放大效應”、安全性高和可操作性強等優點,這使得該技術在相關硝化反應的學術研究及工業生產等方面被廣泛關注[2-6]。

本研究的目標產物2-氨基-5-硝基吡啶在農藥、醫藥工業中均有重要應用,可用于合成抗生素類藥物,同時可作為重要的中間體用于合成多種酶、多肽、激素抑制劑等。針對2-氨基-5-硝基吡啶的合成路線主要有2種:一是以2-氨基吡啶為原料,將發煙硝酸或者硝-硫混酸作為硝化劑進行硝化反應[7-8];二是以2-氨基吡啶為原料,經氨基N-硝化、酸性重排得到目標產物[9]。以上反應均為2-氨基吡啶硝化的傳統釜式反應,一旦發生反應,其放熱強烈,如果控制不當,很容易造成反應體系的溫度升高、壓力上升,有可能造成沖料及爆炸的危險,而且反應操作復雜,反應時間長,對環境不友好。

筆者利用微通道反應器超強的傳質和傳熱能力,以2-氨基吡啶為原料、硝-硫混酸體系為硝化劑,在微反應器中進行2-氨基吡啶硝化的連續流工藝研究,通過對實驗條件進行優化,獲得了較好的微反應器連續流合成方案,制備出2-氨基-5-硝基吡啶,并對產品結構進行核磁共振氫譜(1H NMR)和紅外光譜(IR)表征。

1 實驗部分

1.1 主要試劑

2-氨基吡啶,98%(質量分數),阿拉丁試劑(上海)有限公司;

發煙硝酸(質量分數為98%)、硫酸、氫氧化鈉、二氯乙烷,分析純(AR),國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 主要設備及儀器

加熱磁力攪拌器,C-MAG HS,德國IKA公司;

高效液相色譜儀,LC2030C,日本島津株式會社;

核磁共振光譜儀,JNM-ECZ500,日本電子株式會社;

高壓輸液平流泵,100 mL系列哈氏材料,上海三為科學儀器有限公司;

微通道反應器,板塊體積為 8.2 mL,杭州沈氏節能科技股份有限公司;

制冷加熱一體機,HS-4HL-5W-2T,江蘇海思溫控設備有限公司;

傅立葉紅外光譜分析儀,Spectrum Two,美國鉑金埃爾默有限公司。

1.3 合成路線

以2-氨基吡啶、發煙硝酸和濃硫酸為原料,經高壓輸液平流泵進入微通道反應器混合后發生硝化反應,合成目標產品為2-氨基-5-硝基吡啶,合成路線見圖1。

圖1 2-氨基-5-硝基吡啶合成路線

1.4 微反應體系構建

以哈氏合金材質的微通道反應器板塊為核心組件,選用高壓恒流泵(耐酸型)、聚四氟乙烯(PTFE)管線、高低溫換熱器等進行2-氨基吡啶硝化微反應體系的構建(見圖2)。將2-氨基吡啶溶解于濃硫酸中,待全部溶解后將其配制成2-氨基吡啶硫酸溶液并作為溶液A,將發煙硝酸和濃硫酸配制成溶液B。原料液由高壓恒流泵泵入微通道反應板塊,反應溫度由高低溫換熱器調節,對經過后處理的硝化反應液進行相應的檢測分析。

圖2 2-氨基吡啶硝化微反應體系

1.5 2-氨基-5-硝基吡啶的合成

在攪拌狀態下,控制溫度低于10 ℃,將2-氨基吡啶(18.8 g,0.20 mol)加入到濃硫酸(75.4 mL,1.40 mol)中,待2-氨基吡啶全部溶解后,將其配制成2-氨基吡啶硫酸溶液并作為流動相A。發煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,將其配制成混酸作為流動相B。開始反應前,先在微反應體系中通入混酸流動相B,除去反應體系中的水分及空氣;之后開啟原料進料泵,流動相A和B由高壓輸液平流泵傳輸至哈氏合金板塊(持液體積為8.2 mL),反應溫度為35 ℃,反應停留時間(即盤管中的反應時間)為60 s;流出液進入內含碎冰的接收瓶,用氫氧化鈉水溶液調節pH、抽濾,用稀鹽酸水溶液洗濾餅、抽濾,得到黃棕色粗品,高效液相色譜(HPLC)收率(以2-氨基吡啶計)為86.5%。

2 結果與討論

2.1 反應溫度對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

微通道板塊具有較好的傳熱能力,對溫度可精確中控,通過改變反應溫度來研究溫度對2-氨基吡啶硝化微通道連續流反應的影響(見表1)。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應條件為:停留時間為60 s,發煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,2-氨基吡啶與濃硫酸物質的量比為1∶7,2-氨基吡啶與發煙硝酸物質的量比為1∶1.15。

表1 反應溫度對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

由表1可以看出:隨著溫度升高,2-氨基-5-硝基吡啶的收率顯著提升。這是因為在一定溫度范圍內,升高溫度可以加快反應原料的分子擴散速率,進一步提高反應速率;但溫度進一步升高可能會導致過度硝化等副反應的出現,同時導致硝酸分解,不利于硝化反應的進行。因此,此微反應體系中的最佳溫度為35 ℃。

2.2 停留時間對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

通過調節液體的體積流速可以改變連續流硝化反應的停留時間。停留時間對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響見表2。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應條件為:反應溫度為35 ℃,發煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,2-氨基吡啶與濃硫酸物質的量比為1∶7,2-氨基吡啶與發煙硝酸物質的量比為1∶1.15。

表2 停留時間對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

由表2可以看出:隨著停留時間的縮短,2-氨基-5-硝基吡啶的收率逐漸提高。這是因為增大反應體系的流速、縮短停留時間會增強反應原料之間的混合,提高傳質效率,但進一步增大體系流速,會使反應體系在微反應板塊中的停留時間變短,影響反應效果。因此,選擇停留時間60 s為微通道連續流2-氨基吡啶硝化工藝的最佳停留時間。

2.3 2-氨基吡啶與硝酸的物質的量比對收率的影響

2-氨基吡啶與硝酸的物質的量比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響見表3。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應條件為:反應溫度為35 ℃,反應的停留時間為60 s,發煙硝酸與濃硫酸的體積比為1∶2,2-氨基吡啶和濃硫酸物質的量比為1∶7。

表3 2-氨基吡啶與硝酸的物質的量比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

隨著硝酸含量的增加,反應的收率先逐漸提高。這是因為芳烴類硝化反應的機理為反應過程中產生的硝酰陽離子與2-氨基吡啶進行反應。當發煙硝酸用量小時,2-氨基吡啶硝化反應不完全;當硝酸用量多時,會出現過硝化等副反應,導致其收率下降。因此,選擇2-氨基吡啶與硝酸的物質的量比為1∶1.15作為微通道連續流2-氨基吡啶硝化工藝的最佳反應原料物質的量比。

2.4 混酸中硝酸與硫酸體積比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

在硝化反應過程中,反應體系中的含水量對反應至關重要,硝化體系的脫水能力是影響硝化反應的重要因素之一?；焖嶂邢跛崤c硫酸的體積比對2-氨基吡啶硝化反應的影響見表4。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶計。反應條件為:反應溫度為35 ℃,反應的停留時間為60 s,2-氨基吡啶與濃硫酸物質的量比為1∶7,2-氨基吡啶與發煙硝酸物質的量比為1∶1.15。

表4 硝酸-硫酸體積比對2-氨基-5-硝基吡啶收率的影響

由于質量分數為64%的硝酸含水量較高,前期優化過程中使用該硝酸時,其混酸脫水能力差,反應效果不好,后期統一選用發煙硝酸進行優化實驗。由表4可知,增加發煙硝酸含量,目標產物2-氨基-5-硝基吡啶的收率隨之提高,發煙硝酸與硫酸的體積比為1∶2時收率達到最高。這是因為硝酸的含量增加使得硝酰陽離子含量增加,反應速率進一步提高。然而,繼續增加硝酸用量也會導致反應體系中含水量增加,硝化能力降低,使得產物收率降低。因此,選擇硝酸與硫酸的體積比為1∶2。

2.5 不同反應器下2-氨基吡啶硝化反應對比

常規反應器與微通道反應器內2-氨基吡啶硝化反應對比見表5。

表5 不同反應器內2-氨基吡啶硝化反應對比

常規反應器以250 mL玻璃燒瓶為例。利用微反應器進行2-氨基吡啶的硝化反應,與常規反應器相比,由于微通道反應器強傳質傳熱的特性,使得反應底物和硝化劑在微反應器內分布均勻,且兩者充分接觸,目標產物2-氨基-5-硝基吡啶的合成更為高效。

2.6 產物結構表征

1H NMR (500 MHz,氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)),化學位移δ:8.86 (單峰(s),1H,C(6)H),8.15 (s,1H,C(4)H),7.58 (s,2H,NH2),6.52 (s,1H,C(3)H)。

3 結語

(1) 通過研究工藝溫度、反應原料物質的量比、停留時間等因素對該硝化反應的影響,確定微通道反應器中2-氨基-5-硝基吡啶合成的最佳工藝優化方案如下:反應溫度為35 ℃,發煙硝酸與2-氨基吡啶物質的量比為1.15∶1,反應停留時間為60 s,硝-硫混酸中硝酸與硫酸體積比為1∶2,2-氨基-5-硝基吡啶收率為86.5%。

(2) 構建2-氨基吡啶硝化的微通道反應體系,利用其超強的傳質與傳熱能力,在微反應器中研究采用2-氨基吡啶硝化合成2-氨基-5-硝基吡啶的合成工藝。與常規反應器相比,利用微反應器進行2-氨基吡啶的硝化反應可以縮短反應時間,提高反應收率,進而提高硝化反應的本質安全性。