根治性前列腺切除手術Gleason 評分升級和切緣陽性不良病理特征的影響因素

張國輝，李建昌，柳建軍，羅帆，王帆，連湃（廣東醫科大學附屬醫院泌尿外科，廣東湛江 524001）

據2020 年Globocan 統計[1]，全球新增前列腺癌（prostate cancer，PCa）病例近140 萬例，死亡約37.5萬例，PCa 已成為2020 年男性第2 位常見惡性腫瘤。隨著前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）及影像檢查技術發展，越來越多的局限性PCa 被早期診斷。對于局限性PCa，根治性前列腺切除手術（radical prostatectomy，RP）是臨床最常用的方法。RP術后病理常出現Gleason 評分（Gleason score，GS）升級和切緣陽性（positive surgical margins，PSM）等不良病理結局。既往研究統計顯示，RP 術后30%～50%患者出現GS 升級[2]，14%～23%患者出現PSM[3]。這兩種不良病理都與患者的不良預后相關[4-5]，尤其是與術后生化復發（biochemical recurrence，BCR）相關。準確的術前評估是提高患者信心和制定治療策略的重要手段，主要包括一般臨床特征、前列腺穿刺活檢術、病理報告和手術方案選擇等諸多方面。為歸納總結手術病理出現GS 升級及PSM 等不良病理的相關因素，本文對國內外的文獻作一綜述。

1 一般臨床特征

1.1 種族

PCa 的發病率具有明顯的種族和地域差異。2020年Globocan 統計[1]世界范圍內，北歐和西歐、加勒比海、澳大利亞和新西蘭、北美和南非PCa 發病率最高，亞洲和北非發病率最低，其中美國和加勒比海地區的黑人男性發病率全球最高。Jalloh 等[6]對9 304 名不同種族PCa 患者RP 術后病理統計分析發現，種族與PSM 發生率之間存在關聯，非洲裔美國人PSM 發生率較其他種族更高，而不同種族間GS 升級則缺少差異性。這可能與各種族間基因組差異有關，最近一項研究表明非洲裔患者出現早期、更具有侵略性PCa 風險比白人群體高2 倍[7]。目前就中國各民族、各地區之間PCa 特征仍缺少大數據的統計研究。

1.2 年齡

PCa 好發于老年男性，隨著中國社會逐漸進入老齡化，需探討年齡對不良病理的影響。Gershman 等[8]對比術前Gleason 評分6 分患者，發現年齡＞70 歲患者GS 升級風險比＜50 歲患者高6.25 倍。Vellekoop等[9]發現年齡＞60 歲是GS 升級或臨床病理分期升級的獨立且顯著的預測因素（OR=1.28～1.67）。Herlemann 等[10]發現年齡≥75 歲是GS 升級的獨立危險因素（OR=1.90），≥75 歲患者GS 升級較＜70 歲患者發生率更高（46.6%vs27.9%），尤其是高齡患者Gleason 評分為6 分時升高風險明顯提高。同樣，Herlemann 等[10]還發現≥75 歲患者較＜70 歲患者更容易出現PSM（40.3%vs26.7%）。對于穿刺Gleason評分6 分且高齡PCa 患者，主動監測或觀察等待通常被認為可以避免過度治療。然而高齡人群更容易合并高評分、高侵襲性腫瘤[11]，出現GS 升級和PSM 風險也更高，穿刺病理是否可以安全地建議對所有預期壽命較長的高齡PCa 患者進行主動監測值得考慮。

1.3 身體質量指數（body mass index，BMI）

隨著生活質量提高，肥胖人群比例明顯增加，應重點關注BMI 對PCa 的影響。Vora 等[12]研究發現較高的BMI 是GS 升級的獨立危險因素（OR=1.036），BMI 每提高1 單位，GS 升級風險提高3.6%。劉奧等[13]提出BMI＞28 kg/m2是GS 升級的獨立危險因素（OR=2.66）。關于PSM 與BMI 的相關性仍具有爭議。Castle 等[14]發現肥胖組PSM 發生風險是非肥胖組的2.02 倍。Patel 等[15]發現BMI 是術后PSM 的獨立預測因素（OR=1.044）。肥胖患者腹腔脂肪在術野暴露、器械角度和骨盆內空間等方面均存在影響，這些困難使得手術操作具有挑戰性。因此主流觀點認為隨著BMI增加，PSM 發生率也隨之升高。與此相反，Wiltz 等[16]報告了正常身體質量、超重和肥胖患者具有相似的PSM 發生率為（分別為17%、17%和22%）。肥胖與體內雄激素水平下降相關，前列腺低睪酮微環境或許促進進展性PCa 的發展。

1.4 前列腺體積和質量

前列腺體積對不良病理的影響具有兩面性。Newton 等[17]發現小前列腺是高級別腫瘤的重要預測因素（OR=0.94），并與包膜外侵犯、PSM 相關?；诖┐滩±鞧S≤6 分的研究結果，Qin 等[18]發現前列腺體積＜32.43 mL 與術后GS 升高至≥8 分密切相關。Seisen 等發現[9]前列腺體積＞40 mL 與GS 升級呈負相關（OR=0.66）。同樣，Seisen 等[19]發現前列腺質量＞50 g 是GS 升級的獨立保護因素（OR=0.656）。前列腺微環境的低雄激素表達促使激素依賴性低、侵襲性強的低分化腫瘤發生和進展，導致GS 升級風險增加。也有少數研究認為前列腺大小與腫瘤惡性程度缺少關聯，Ngo 等[20]則對比PCa 病理分期T1、T2 及以上分期時，發現僅在T1c 分期前小體積前列腺與腫瘤惡性程度之間存在聯系，在T2 或以上分期中缺乏關聯。

Petel 等[15]報道前列腺體積與PSM 顯著相關（OR=0.976），前列腺體積增加可降低術后PSM 發生率。Link 等[21]分析了1 847 例病例后提出，前列腺質量＜30 g 組發生PSM 風險明顯高于質量＞70 g 組（34.8%vs21.2%）。Yang 等[22]也發現了前列腺小體積是PSM 的獨立危險因素（OR=0.572），前列腺體積＜30 mL 患者PSM 發生率是＞60 mL 的10 倍。前列腺體積越小對應腫瘤體積占比越大，術后病理分期越高，就越容易出現PSM。

值得一提的是，前列腺體積是非均質動態變化，前列腺增生和腫瘤好發部位各不相同，比較不同腺區體積對PCa 診斷具有重要作用。Porcaro 等[23]提出前列腺體積指數（Prostate volume index，PVI），定義為中央移行帶體積與外周帶體積的比值。他們發現PVI與PCa 患病風險、腫瘤負荷呈負相關。PVI 可以作為一種風險判斷，旨在識別哪些患者適合前列腺穿刺活檢。

1.5 PSA 和PSAD

前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）是篩查PCa 的重要生物標志物，與惡性程度及預后相關，其衍生指標前列腺特異性抗原密度（PSA density，PSAD）也廣泛應用于臨床。Seisen 等[19]發現PSA＞15 μg/L 是GS 升級的獨立危險因素（OR=2.635）。類似的，Vellekoop 等[9]發現PSAD＞0.15 ng/（mL·cm3）可作為GS 升級或臨床病理分期升級的顯著獨立危險因素（OR=1.50）。Kang 等[24]發現術前PSA 是PSM 的獨立預測因素（OR=1.03）。Patel 等[15]發現術前PSA＞10 μg/L 發生PSM 風險是≤4 μg/L 患者的3.8 倍。Yang 等[22]發現PSA>20 μg/L 組PSM 發生率為38.1%，明顯高于PSA<10 μg/L 組和PSA 10～20 μg/L 組（分別為25.6%和27.3%）。PSA 水平升高說明前列腺上皮細胞被破壞，說明腫瘤局部侵襲性強，對組織屏障破壞強，容易導致PSM 發生。較高PSA 還意味著腫瘤直徑較大以及Gleason 評分較高，出現GS 升級風險升高。前文提及前列腺體積較小與不良病理相關。對小體積前列腺而言，任意PSA 值都表現為更高的PSAD，這往往提示隱藏高度惡性腫瘤可能。與此同時，前列腺體積增大與PSA 升高或引起更多梗阻性癥狀相關，使得早期診斷并早期治療。

1.6 炎癥指標

中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）是一個應用于全身炎癥反應的代表性標志物，高NLR 是包括泌尿系腫瘤在內的多種惡性腫瘤的不良預后因素。?zsoy等[25]NLR≥3 與RP 術后Gleason 評分升級顯著相關（OR=1.39），同時這類患者更容易出現高Gleason 評分，包膜外侵犯、淋巴結侵犯和PSM。但由于炎癥指標受許多因素影響，NLR 在PCa 診斷上應綜合實際病情進行判斷。

2 前列腺穿刺活檢術

2.1 穿刺路徑

穿刺路徑主要有經直腸和經會陰2 種。2 種穿刺路徑PCa 總體檢出率相似，許多研究報道它們之間沒有顯著差異[26]。盡管總體檢出率相似，與經直腸路徑相比，經會陰穿刺路徑對前列腺尖部腫瘤檢出率更高，這類腫瘤體積更大，更容易出現PSM[27]。PSM 部位主要由腺體內腫瘤的體積和位置決定，最常見部分為前列腺尖部或基底，其中尖部陽性最常見[28]。應用經會陰穿刺路徑可以有效發現前列腺尖部腫瘤，有利于在術中保證控尿功能的前提下分離尖部時減少PSM發生。

2.2 PI-RADS 評分

基于多參數磁共振（mpMRI），歐洲泌尿生殖放射學會對前列腺影像學表現提出了一種半定量的量化標準用于前列腺癌評分和分級，即前列腺影像報告系統（PI-RADS）。Woo 等[29]研究報道PI-RADS 評分≤2分患者術后GS 降級可能性大。瞿根義等[30]發現PIRADS 評分3 分組術后GS 升級風險是評分1～2 分組的4.84 倍，PI-RADS 評分4～5 分組是評分1～2 分組的26.93 倍。Kornberg 等[31]研究報道PI-RADS 評分4～5 分與術后GS 升級相關。朱良勇等[32]發現Gleason評分6 分合并PI-RADS>3 分術后出現GS 升級的可能性較大，并且PI-RADS 評分越高，PSM 可能性越大。Shoag 等[33]發現MRI 在穿刺前評估起重要作用，對比無MRI 檢查患者，穿刺前完善MRI 檢查患者術后GS升級可能性明顯降低（OR=0.78）。穿刺前完善MRI 有利于檢測出隱匿性高級別腫瘤病變，提高穿刺的準確性，降低GS 升級風險。

2.3 穿刺模式

前列腺癌多灶性特點，不同的穿刺方式直接影響Gleason 評分準確性。當前臨床上最常用的是超聲引導下經直腸或經會陰穿刺活檢，然而對可疑病灶的鑒別超聲檢查不及磁共振，隨著多參數磁共振（mpMRI）技術發展和應用，使得針對可疑影像的靶向穿刺活檢成為可能?；贛RI 的前列腺靶向穿刺主要分為3種方式：MRI 直接引導下前列腺靶向穿刺、MRI 與經直腸超聲影像融合靶向穿刺和認知融合靶向穿刺。Siddiqui 等[34]研究提出，與傳統的超聲引導下系統性穿刺對比，聯合MRI 靶向穿刺使得高級別腫瘤檢出率達67%，而低級別腫瘤的檢出率降低36%。一項多中心研究發現系統性穿刺較靶向穿刺GS 升級風險明顯升高（OR=2.47），而在GS 降級方面兩者無顯著性差異[35]。De Luca 等[36]研究對比傳統系統穿刺活檢，融合靶向穿刺患者RP 術后GS 升級發生率由38.8% 下降至1.8%。Ahdoot 等[37]對比系統性穿刺和聯合MRI靶向穿刺，發現聯合MRI 靶向穿刺組高級別腫瘤檢出率明顯高于系統性穿刺組，聯合MRI 靶向穿刺組RP術后病理升級發生率最低（14.4%），系統性穿刺組病理升級發生率最高（41.6%）。由于條件限制，我國大部分醫院尚不能開展MRI 引導下穿刺和軟件融合穿刺，認知融合穿刺是當前國內可選擇的靶向穿刺方法，穿刺前完善MRI 檢查，結合MRI 結果并在超聲引導下穿刺活檢術是不錯的選擇。

2.4 穿刺針數

最初的穿刺方式是6 針法，但腫瘤檢出率不如人意，穿刺針數越多的可能與更高的腫瘤檢出率相關。Guichard 等[38]研究顯示穿刺針數12 針比6 針時腫瘤檢出率提高了22%。Seisen 等[19]對比穿刺6、12 和21針方案，發現RP 術后GS 升級發生率分別為71.3%、50.1%和48.7%，針數與GS 升級有顯著相關性。張明華等[39]發現前列腺體積與穿刺活檢陽性率呈負相關，這可能因為同樣體積的腫瘤在腺體所占比例減少，造成穿刺誤差增大。因此，應根據PSA、檢查結果和前列腺體積，動態調整穿刺針數，提高穿刺活檢評分的準確性，避免遺漏高級別癌灶。

3 病理報告

3.1 陽性穿刺針數

PCa 為多灶性腫瘤，陽性穿刺針數越多，提示病灶分布范圍越廣，反映了腫瘤體積和腫瘤負荷。Porcaro等[40]發現與穿刺陽性針數≤3 針相比，穿刺陽性針數＞3 針患者高侵襲性腫瘤風險更高。Qin 等[18]回顧性分析發現，與術后GS 未升級組患者相比，升級組陽性穿刺針數及陽性穿刺針數百分比更高，兩者均為獨立危險因素（OR=3.16）。Yang 等[22]發現穿刺陽性針數＞3 針患者術后出現PSM 的風險是針數≤3 針的4.403倍。屈武功等[41]發現穿刺陽性針數百分比是RP 術后PSM 的獨立危險因素（OR=6.00）。臨床工作中穿刺總針數往往并不一致，陽性針數百分比可以排除總針數影響，更能反映腫瘤情況。

3.2 腫瘤組織定量

腫瘤組織占穿刺組織比例（%）或者腫瘤組織長度（mm）是病理醫生評穿刺組織內腫瘤負荷的常用標準。Vellekoop 等[9]認為腫瘤組織線性總長度是強有力的不良病理預測指標，腫瘤組織總長度＞200 mm與GS 升級風險呈負相關（OR=0.56）?；顧z取樣腫瘤組織越多意味著充分取樣，可以顯著降低GS 升級可能，缺點在于增加病理醫生工作量。相較于統計腫瘤組織總長度，Seisen 等[19]發現每針穿刺活檢腫瘤組織長度＞5 mm 是RP 術后GS 升級的最大獨立預測因素（OR=2.938），提示腫瘤組織比例高，腫瘤惡性程度高。Kang 等[24]發現手術標本中腫瘤體積所占比例是PSM的重要預測因子（OR=46.71）。高腫瘤負荷發生應警惕病理升級可能，避免低估腫瘤的惡性程度。

3.3 Gleason 分級系統

Gleason 分級是當前應用最廣泛的組織學評價PCa 的分級系統，是判斷腫瘤生物學行為和治療反應的重要預測因素。2005 版Gleason 評分分級系統修改了第3、4 分級組織學特征定義，修改后的一個重要效果是提高了穿刺和RP 術后病理評分一致性。Lotan等[42]發現修改前大多數研究中心穿刺和術后的評分一致性在28%～68%，而修改后有研究中心術后病理評分一致性由58% 提高到76%。Corcoran 等[4]比較各Gleason 評分的一致性，發現穿刺病理Gleason 評分7 分與RP 術后病理結果一致性最高，相較之下評分6 或8～10 分的患者更容易出現Gleason 評分變化。Herlemann 等[10]得出相似的結論，術后評分Gleason 評分4+3=7 一致性最高，而Gleason 評分3+3=6 一致性最低，尤其是高齡患者Gleason 評分6 升級率明顯升高?；贕leason 評分提出新的ISUP 分級系統也存在評分不一致的現象。歐陽儀等[43]回顧性分析發現穿刺病理ISUP 分級是RP 術后ISUP 分級升高的獨立預測因素，統計發現57.4%ISUP 分級≤2 級患者術后ISUP分級升高，這提示穿刺病理分級越低術后發生分級升高的可能性越大。這是有臨床意義的，對于Gleason 評分低患者，結合更多臨床特征評估患者風險，避免錯失積極手術治療的機會。

3.4 Gleason 評分與PSM

Gleason 評分越高，腫瘤生長速度以及周圍侵犯能力越強，與PSM 發生相關。Yang 等[22]研究發現Gleason 評分≤6、7 和≥8 患者PSM 發生率具有明顯差異，分別為13.0%、32.2%和44.8%，多因素分析結果表明穿刺病理Gleason 評分是RP 術后PSM 的重要預測因子。Qin 等[18]研究發現GS 升級組PSM 風險是未升級組的4 倍，未升級組患者BCR 發生率為15.44%，而評分升級組BCR 發生率為57.38%。顯然GS 升級患者更容易出現PSM 以及預后不良的情況。

3.5 病理分期

PSM 發生風險隨著腫瘤分期的不同而存在差異。Stolzenburg 等[44]發現pT3 期術后PSM 發生率為34.3%，顯著高于pT2 期的9.8%。Novara 等[45]同樣發現不同分期PSM 發生率差異明顯，pT2 期PSM 發生率為9%，pT3 期為37%，pT4 期為50%。王方明等[46]研究發現，術后病理T 分期是PSM 發生的獨立危險因素（OR=3.814）?？梢?，隨著腫瘤分期升高，PSM 風險也相應升高。

3.6 病理專家

主觀性因素引起的觀察者間偏差和自身偏差是任何評分系統都無法避免。一項研究報道了泌尿?？撇±磲t生之間一致性為77.9%（κ=0.54），病理醫生自身一致性僅為77%（κ=0.66）[47]。病理醫生之間以及自身一致性差異解釋了Gleason 評分變化的原因。Kv?le 等[48]發現閱片量大的中心病理醫生評分一致性高。發展大型區域檢驗中心是提高病理評分一致性的可行方向，另外基于深度學習算法的計算機模型也在研究當中。

4 手術方式對PSM 的影響

尚無確切的研究證據表示某一種手術方式對比其他手術方式PSM 發生率有明顯差異。Novara 等[45]薈萃分析發現，經恥骨后、經腹腔鏡或機器人輔助手術的PSM 發生率沒有明顯差異，而且經腹腔入路或經腹膜外入路，神經血管束筋膜外或筋膜間分離入路的PSM 發生率相似。相反，大量證據表明[3，45，49]切緣狀態與外科醫生手術經驗顯著相關：手術量越大，外科醫生手術經驗越豐富，PSM 發生率越低。前列腺尖部被認為是最常見的PSM 部位，王方明等[46]總結尖部切緣陽性率高的原因：（1）尖部位置較深，與背深靜脈復合體、勃起神經、直腸等重要結構關系密切，暴露困難；（2）尖部缺少包膜間隔，腫瘤容易侵犯；（3）尖部尿道形態多變，垂直尿道切斷時會增加腫瘤殘留的風險。除解剖因素以外，尖部PSM 還受醫源性因素的影響：外科醫生處理前列腺尖部時為保留患者控尿功能會靠近前列腺尖部切斷尿道。由此可見，PSM 受外科醫生的技術和經驗影響，與手術方式選擇無明顯相關性。

5 治療策略

GS 升級和PSM 都會增加術后BCR 風險。Gleason 評分升高可能意味著需要積極治療的患者治療不足，特別是穿刺病理Gleason 評分6 分或7 分的低中危型前列腺癌患者，治療決策前應對存在Gleason評分升高高危因素充分評估，必要時重復穿刺，及時調整治療策略或考慮早期接受根治性治療。存在GS 升級高危風險患者往往意味著同時存在術后PSM 的高危影響因素，同時GS 升級本身也是PSM 的高危因素之一。GS 升級和PSM 風險高患者可以考慮根治性手術并擴大淋巴結清掃，推薦聯合新輔助治療或內分泌治療。對于PSM 高危風險患者，術前新輔助治療可以降低PSM 發生率[46]。而手術最好作為多模式治療策略的一環，若術后出現PSM，必要時應考慮放療以及內分泌治療，甚至是挽救性淋巴結清掃。盡管對PSM 患者進行放療的最佳時機仍有爭議，但輔助放療可以延長術后BCR 時間對患者生存獲益已達成共識[50]。

6 結語

影響根治性前列腺切除術后GS 升級與PSM 的因素眾多，術前應結合臨床特征、前列腺穿刺活檢術、病理報告和手術方式選擇等多方面統一評估，部分影響因素同時提示患者存在GS 升高與PSM 高危風險，GS升級患者也更容易出現PSM。歸納分析不良病理相關高危因素，多因素綜合風險評估或構建相關預測模型，開展新興穿刺技術，提高病理評分一致性，使得患者危險分層更加精確，治療方式更加個性化，規避術后不良病理發生，改善患者預后，最終提高患者生存質量。