右美托咪定對腎臟保護作用的研究進展

王 悅，汪飛（.廣東醫科大學，廣東湛江 52400；2.惠州市第一人民醫院，廣東惠州 56000)

右美托咪定（Dex）是一種高選擇性α2 腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、降低應激反應等作用，且無明顯的呼吸抑制等副作用[1-3]，在臨床麻醉、重癥加強護理病房（ICU）中得到廣泛的應用。另外，近年來，Dex 對機體的器官保護作用已逐漸成為基礎和臨床研究的熱門課題，尤其以Dex 的腎臟保護作用得到了廣大研究者關注[1-3]。本文就Dex 的腎臟保護作用研究進展作一綜述，以期幫助更多研究者系統了解Dex 的腎保護作用及其可能的相關機制，為Dex 的臨床合理應用、改善患者預后提供參考，也為進一步完善尚未研究的領域提供思路。

1 Dex 的藥理學特性

Dex 可以通過靜脈泵注、肌內注射、鼻腔點滴等途徑給予[2-3]，具有明顯的肝臟首過消除作用，所以其口服生物利用度較低。Dex 蛋白結合率高，分布半衰期（t1/2α）為5～10 min，消除半衰期（t1/2β）為2～3 h[4]。經靜脈給藥后，Dex 的起效時間為10～15 min。Dex是通過肝臟中的葡萄糖醛酸化和細胞色素P450（CYP2A6）所代謝，產物主要由腎臟排出[4]。Dex 是一種具有高度選擇性α2 腎上腺素能受體激動藥，它的藥理活性主要是通過對α2 腎上腺素能受體的作用來實現。Dex 通過作用于藍斑核α2 受體激發內源性的促睡眠途徑，并可刺激或言語喚醒，使患者容易從睡眠向清醒過渡，并在沒有明顯的呼吸抑制效果的情況下進行協作與溝通[2-3]。Dex 的鎮痛效果不強，但是，它可作為一種有效的鎮痛輔助藥物來使用，與其他鎮靜鎮痛藥物合用時可以減少對阿片類藥物、吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥的用量[2-3，5]。此外，Dex 還有抗焦慮、降低應激反應[6]、穩定血流動力學、抑制唾液腺分泌、抗寒戰和利尿等作用[2-3]。

2 右美托咪定腎保護作用的相關進展

近年來，多項基礎及臨床試驗均證明了Dex 的腎臟保護作用。

2.1 細胞實驗中的右美托咪定腎臟保護作用

Si 等[7]為觀察Dex 能否通過去乙?；?（SIRT3）來降低腎臟缺血再灌注（I/R）損傷，對人腎皮質近曲小管上皮細胞（HK2 細胞）進行257 缺氧/復氧處理，結果發現與對照組相比，HK2 細胞的缺氧/復氧增加細胞凋亡、細胞色素C（Cyt-c）的表達和環孢素D 的乙?；?，并減少線粒體膜電位和SIRT3 的表達。Dex 削弱這些改變，而這些改變與SIRT3 的過度表達有關。在小鼠模型中，小鼠的I/R 損傷腎臟功能，并增加組織學病變、線粒體損傷、Cyt-c 表達和環孢素D 乙?；?，而SIRT3 的活性下降51%。在表達正常水平的SIRT3 的小鼠中，Dex 能抑制這種改變，但在SIRT3 敲除的小鼠中則無出現這種現象。以上研究結果均說明Dex 至少部分地通過調節SIRT3 的表達，降低線粒體的損傷和凋亡，從而對腎臟I/R 起到一定的作用。

Wang 等[8]為研究氧化應激和細胞凋亡在急性腎臟損害（AKI）發病機制中的作用，在體外建立HK-2模型，測定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3、p75 神經營養因子受體（p75NTR）/p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/c-Jun 氨基末端激酶（JNK）的信號轉導途徑，以及活性氧（ROS）的生成和凋亡。結果表明，Dex 能降低caspase-3 的表達，并能抑制脂多糖（LPS）所致的細胞凋亡及 ROS 的產生，而p75NTR 的過度表達則能逆轉這種作用。另外，經Dex41 預處理后，LPS 誘導的HK-2 細胞 JNK、p38MAPK 的磷酸化明顯降低，而p75NTR 的過量表達則抵消該效應。Dex通過調控p75NTR/p38MAPK/JNK 的信號轉導途徑對機體的氧化應激及凋亡有一定的抑制作用。

2.2 動物實驗中的右美托咪定腎臟保護作用

Xu 等[9]研究Dex 對于腎臟I/R 的影響，將小鼠隨機分配到sham 組、I/R 組、D1 組、D2 組和D3 組。sham 組接受開腹手術，沒有腎臟缺血。I/R 組、D1 組、D2 組和D3 組進行I/R 損傷處理，分別在D1、D2 和D3組缺血發生后30 min 腹腔注射不同劑量的Dex。結果顯示假手術組的腎臟和心肌組織是正常的；腎臟和心肌組織的病理損傷呈現出I/R>D1>D2>D3 組的趨勢，并且損傷與Dex 的劑量呈負相關；血清中尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）的濃度呈現出I/R>D1>D2>D3>sham組的趨勢；腎臟和心肌組織中的腫瘤壞死因子α（TNF-α）的濃度呈現出I/R>D1>D2>D3>sham 組的趨勢；腎臟和心肌組織中白介素-1（IL-1）的濃度呈現出D3>D2>D1>I/R>sham 組的趨勢。最終研究表明Dex 能以劑量依賴的方式減輕腎臟和心肌I/R 誘發的損傷，至少部分是通過其對炎癥反應的抑制作用。

Ma 等[10]對Dex 的器官保護作用機理進行了探討，將小鼠隨機分成實驗組和對照組，分別給予Dex 預處理和等量的生理鹽水，并測定其迷走神經活動、血漿乙酰膽堿、兒茶酚胺和炎癥介質濃度、腎組織損傷及細胞死亡等。實驗結果顯示，實驗組的頸側迷走神經放電頻率明顯增加，腎組織基本形態及組織結構得到較好的改善；另外，Dex 能明顯提高Ach 的釋放和炎癥因子的濃度。Dex 通過與迷走、脾切除或α2-腎上腺素受體拮抗劑阿蒂帕唑的聯合使用，可消除上述效應。以上研究表明，Dex 至少在一定程度上起到保護腎臟的作用，而這種作用是由副交感神經系統所激活的。

2.3 臨床試驗中右美托咪定的腎臟保護作用

Dex 對腎臟的保護作用不僅體現在細胞水平和動物實驗中，而且在許多臨床研究中也得到了廣泛的證明。Loomba 等[11]通過對PubMed、Embase 和Cochrane 的數據庫進行系統的檢索，以探討Dex 對患者圍術期腎臟功能及預后的影響。經過檢索，共3 395 名患者被納入標準，主要的評估指標有BUN、CR、肌酐清除率、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、胱抑素C（CysC）、尿量、機械通氣時間、ICU住院時間、AKI 發生率、透析率和病死率等。結果發現，Dex 的圍術期平均用量為0.82 μg/kg，平均速度為0.54 μg/（kg·h）。Dex 組與對照組相比，肌酐清除率和NGAL 有顯著差異；另外，與對照組相比，Dex 組的ICU 住院時間更短，急性腎損傷風險和病死率更低。其他的參數差異無統計學意義。上述研究結果顯示，Dex 對術后腎功能有明顯的保護作用，改善患者的預后，顯著縮短 ICU 住院時間，減少AKI 風險，減少病死率。

Dex 對腎臟的保護作用不僅在回顧性研究中得到了證實，近年來在許多前瞻性的隨機對照實驗中也顯示出相同的效果。如Shan 等[12]研究Dex 對Stanford B 型主動脈夾層（TBAD）的血管內修復術（EVAR）后AKI 的影響，將102 名患者隨機分為Dex 組和正常鹽水對照組，Dex 組在麻醉誘導后立即靜脈注射Dex 0.4 μg/（kg·h），拔管后予Dex 0.1 μg/（kg·h），維持到24 h，評價患者術后2 天內AKI 的發生率，記錄患者血清CysC 水平、腎小球濾過率以及需要進行腎臟替代治療（RRT）的比率。最后實驗結果表明Dex 實驗組術后AKI 的發生率顯著低于正常鹽水對照組，以及相比于正常鹽水對照組，Dex 組術后第1 天的CysC 明顯降低，其他次要或長期結果差異無統計學意義。在隨訪期間，Dex 組的1 名患者和正常鹽水對照組的3 名患者需要RRT。這些結果均顯示Dex 減少EVAR 手術后TBAD 患者的AKI 發生率，保護腎臟功能，具有臨床應用價值。

3 Dex 腎臟保護作用的可能機制

對于接受大手術或明顯器官功能障礙患者，在圍術期保持器官功能、避免臟器惡化是至關重要的。而圍術期應激反應、炎癥因子刺激及血流動力學不穩定等是導致器官功能障礙的重要原因。近年來，Dex 器官保護作用已成為一個研究熱點，大量的專家學者研究表明Dex 對于機體的多器官均表現出保護作用[13-14]，如心臟[15-16]、肺臟[17-20]、肝臟[21]、腦[22]、腸道[23]等。Huang 等[15]發現Dex 對心肌組織NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥體的活化有一定的抑制作用，由此對心肌I/R 有一定的保護作用。Shi等[17]發現，Dex 可通過調控缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）/血紅素加氧酶1（HO-1）的信號途徑，使線粒體保持其正常功能，對急性肺部損害（ALI）具有一定的保護作用。陳俊仁等[20]將80 例肺癌根治術患者隨機分成觀察組與對照組，分別采用肺保護性通氣策略聯合Dex 或肺保護性通氣策略，將兩組患者應激反應、肺功能、呼吸力學、術后恢復指標及肺部并發癥等指標進行對比。結果發現肺保護性通氣策略聯合Dex 可減少炎癥因子的釋放，抑制氧化應激反應，有效改善患者的肺功能。Zhou 等[21]為觀察 Dex 預處理對小鼠肝臟I/R 的作用，將小鼠隨機分為Dex 預處理組和磷酸鹽緩沖鹽水藥物對照組，結果表明Dex 預處理可促進M2 型巨噬細胞活化，從而抑制肝內的炎癥反應，保護肝組織的正常功能。Zhai 等[22]對大鼠腦I/R 的作用進行了研究，發現 Dex 能通過阻斷高遷移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll 樣受體4（TLR4）-核因子κB（NFκB）的信號途徑，從而降低大鼠腦I/R。Zhang[23]等研究Dex 對于小鼠腸道I/R 后的腸道血管屏障損傷和遠端肝臟損傷的影響，在再灌注期，于腹腔內注射15、20 或25 μg/kg 的Dex，結果提示20 μg/kg 的Dex 可降低質膜囊泡相關蛋白1（PV-1）和隨后的肝損傷，表明Dex 能有效地防止 I/R 所致的腸血管屏障損害。

Dex 還顯示對腎臟的保護作用[13-14，24-25]。Zhai 等[24]的研究目的在于探討 Dex 對于心肺旁路下（CPB）心臟瓣膜替換術后的腎臟功能變化。研究將患者隨機分為Dex 組和安慰劑組，麻醉誘導前15 min 給Dex組患者注射Dex（0.6 μg/kg），然后用0.2 μg/（kg·h）的Dex 治療直到手術結束。安慰劑組的患者予等量的生理鹽水。最后研究發現Dex 可減輕CPB 下心臟瓣膜置換術患者的腎臟損傷，降低AKI 的發生率。目前對于Dex 腎保護的具體機制尚不明確，近年來已有不少關于Dex 腎臟保護功能的機理研究成果，以下總結有關Dex 腎臟保護功能的部分機理。

3.1 影響G 蛋白和細胞內信號傳導

α2 受體（α2AR）是一種能穿透細胞膜的G 蛋白偶聯受體（GPCR），具有G 蛋白的普遍生物學特征。GPCR 在人體內可廣泛表達，被激活后與其克隆G 蛋白發生反應。它們對細胞的信號進行擴增，并引發一系列的細胞內反應，由此向細胞傳遞細胞外的刺激。G 蛋白是由α、β 和γ3 種不同的亞基組成的異三聚體。激活腺苷酸環化酶（AC）的G 蛋白稱為Gs，其抑制劑稱為Gi。Dex 是一種典型的抑制性GPCR[14]（Gi）。一方面，α2ARs 通過Gαi 蛋白直接抑制AC-環磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A 信號傳導途徑；另一方面，Gβγ亞基與GαI 的分離可啟動磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）通路，并對細胞外信號調節激酶（ERK）、HGMB1/TLR4/NF-κB 等下游信號進行調控。以上兩個通路均可活化NF-κB，NF-κB 是多種炎癥細胞因子和炎癥介質基因轉錄、表達、釋放并引起級聯反應的共同通路。但也有人提出，在高濃度的激動劑和高水平的受體作用下，α2AR 可能會與 Gs 發生物理、功能上的耦合，從而產生與 Gs 完全相反的生理作用，也就是對NF-κB 的抑制作用。

3.2 抗炎、抗氧化及抗凋亡

Dex 的抗炎作用主要由下列途徑進行：（1）抑制TLR4-NF-κB 信號傳導途徑。TLR4 是一種能夠識別多種類型的病原相關分子模式（PAMPs）的跨膜蛋白，其機制是調控細胞因子的產生、細胞增殖、存活和死亡，進而引起機體炎性免疫反應。TLR4 的刺激可以激活NF-κB，從而使炎癥介質和細胞因子釋放，最終達到促炎作用。Dex 可能通過抑制TLR4/NF-κB 途徑來阻斷NF-κB 轉錄，從而產生抗炎作用，保護腎臟功能。（2）膽堿能抗炎通路的活化。Dex 通過激活延髓中樞α2 腎上腺受體，抑制交感神經活性，興奮副交感神經，刺激外周神經末梢釋放乙酰膽堿。乙酰膽堿與免疫細胞上乙酰膽堿受體結合，從而達到強效抗炎的效果。

如前所述，Dex 通過抑制TLR4/NF-κB 和酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號傳導及轉錄激活因子（STAT）通路來阻斷NF-κB 轉錄。阻斷NF-κB 可以減少NO 的釋放、防止氧化應激、減少線粒體損傷。Dex 還通過促進核因子E2 相關因子2（Nrf2）/ 抗氧化反應元件（ARE）途徑降低氧化應激。

最近幾年 Dex 的研究不斷深入，研究者們發現 Dex 也有抑制細胞凋亡的功能。Dex 的抗凋亡作用主要是通過活化PI3K/Akt 信號通路、凋亡蛋白Bax/Cyt-c/Caspase 通路和細胞外調節蛋白激酶（ERK）1/2 信號通路，以及阻斷Notch 基因/NF-κB 信號通路和激活線粒體ATP 敏感鉀通道（mitoKATP）。Dex 還具有抑制ROS/JNK 信號信號途徑抗凋亡的作用，從而減少了線粒體依賴性通路中Bax、細胞色素C、裂解caspase-9 和caspase-3 蛋白的表達。

3.3 改善腎血流和利尿

由于缺血-再灌注引起的全身及局部的交感神經活性增強，腎血管產生劇烈的收縮，從而引起腎功能障礙。Dex 能改善腎缺血的損害，其主要原因是Dex 通過擴張局部腎血管改善腎灌注，增加腎小球濾過率，抑制抗利尿激素作用，抑制水通道蛋白的表達以及鈉離子和水的輸送，促進排尿，從而改善腎缺血損傷。同時，Dex 還能減少腎小球充血、腎小管上皮細胞腫脹和管腔狹窄。此外，Dex 在圍術期具有許多功能，除了鎮痛外，它還減少其他鎮痛藥和非甾體抗炎藥的用量，因此可降低由藥物引起的腎臟損害。

3.4 減輕高凝狀態

當發生缺血再灌注損傷時，各種炎癥細胞因子會刺激血管內皮細胞釋放炎癥介質和促凝物質。這會激活血液凝固系統，造成高凝狀態。彌漫的微血栓形成，造成腎臟周圍的血液淤積，腎小球的濾過率降低，炎癥反應與凝血功能異常的交互作用，使毒性代謝產物累積，進一步惡化腎功能，最后引起急性、慢性腎病。Dex 的抗交感作用減輕了應激反應，從而緩解了高凝狀態。另外，Dex 還能促進血管的擴張、加快血液循環、降低紅細胞的凝聚、逆轉血栓、降低因血液凝固而造成的腎損傷。

4 結語及展望

根據目前的研究結果，Dex 對于腎臟具有保護作用，但是迄今為止，Dex 對腎的保護機制仍不明確；而且Dex 的研究大多建立在動物和細胞的基礎實驗上，在今后的研究中，仍需大量的臨床隨機對照試驗來進一步證實Dex 的腎臟保護作用，并探討其可能的機制。另外，目前缺乏關于Dex 在臨床腎臟保護中的合理用藥指導，尚需進一步的研究。