達格列凈治療合并2型糖尿病的難治性高血壓的臨床觀察

楊華勤 張寧 管延闖

473500 南陽,新野縣人民醫院心內科

臨床上,將接受3種降壓藥物,使用到最大推薦/耐受劑量,療程3個月以上,血壓仍不達標,或使用≥4種降壓藥物才能達標定義為難治性高血壓[1-3]?；赑ATHWAY-2結果,安體舒通常作為難治性高血壓的一種治療選擇[4]。既往研究發現,鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)可降低診室和24 h動態血壓。EMPA REG-BP研究顯示恩格列凈10 mg和25 mg每天1次,其在降低24 h動態血壓和診室血壓方面均優于安慰劑[5]。田麗等[6]薈萃分析結果顯示,與安慰劑比較,SGLT2i可使2型糖尿病合并高血壓患者的24 h動態收縮壓降低4.36 mmHg。SACRA是一項隨機雙盲研究,研究對象為合并糖尿病的難治性高血壓患者,恩格列凈治療12周時白天、24 h、家庭自測血壓和診室血壓降低幅度均顯著大于安慰劑(收縮壓降幅分別為9.5、7.7、7.5和8.6 mmHg)[7]。本研究旨在探討達格列凈對合并2型糖尿病的難治性高血壓患者的臨床療效,為臨床實踐提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為單中心前瞻性隨機陽性藥對照研究。選擇2022年5～11月在新野縣人民醫院門診就診,合并2型糖尿病且接受3種(鈣拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和噻嗪類利尿劑)穩定的降壓治療≥12周的難治性高血壓患者。將符合入排標準的患者按隨機數字表法(1∶1)分為兩組:接受達格列凈10 mg/d(阿斯利康制藥有限公司,生產批號:NL4289)或安體舒通20 mg/d(上海衡山藥業有限公司,生產批號:210401),持續12周。研究期間兩組基礎治療不變。

入選標準:(1)年齡≥18歲,男女不限;(2)在隨機前接受≥12周穩定的降壓治療后,診室收縮壓≥140 mmHg但<160 mmHg,舒張壓80～99 mmHg,24 h平均收縮壓≥130 mmHg;(3)合并2型糖尿病(6%≤糖化血紅蛋白<10%);(4)肝功能正?；蜉p度損傷(丙氨酸氨基轉移酶≤正常上限1.5倍);(5)腎功能正?；蜉p中度損傷(估測腎小球濾過率≥45 ml·min-1·1.73 m-2)。排除標準:(1)繼發性高血壓;(2)體質指數<18 kg/m2或≥28 kg/m2;(3)服用SGLT2i藥物或使用胰島素治療;(4)服用其他降壓藥物(α、β受體阻滯劑,袢利尿劑,安體舒通等);(5)存在研究者認為不宜參加的其他情況。本研究方案得到了醫院倫理委員會的批準(倫理號:2022-100-001),所有患者在參加研究前均簽署了知情同意書。

1.2 血壓測量

1.2.1 診室血壓測量 在基線、4周、8周和12周時進行。采用歐姆龍健康醫療株式會社HEM-7136型號血壓計測量右上肢血壓,每次測量3次,取其平均值。

1.2.2 動態血壓監測 在基線和12周時進行。采用杭州百慧醫療設備有限公司ABP-021型號動態血壓監測儀測量動態血壓,袖帶固定在受試者非優勢臂上。監測時間從8:00-11:00至次日8:00-11:00,日間血壓(06:00-22:00)每30 min測量1次,夜間血壓(22:00-06:00)每60 min測量1次,24 h有效血壓讀數≥80%視為有效。計算各時間段(24 h、白天、夜間)收縮壓及舒張壓平均值。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標 主要療效終點是比較兩組患者診室收縮壓的變化,次要療效終點是比較兩組患者24 h平均收縮壓的變化。

1.3.2 其他指標 在基線及12周時檢測血、尿常規,肝腎功能,電解質,血糖,糖化血紅蛋白,尿酸。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況比較

本研究共納入61例患者,男性32例,女性29例,年齡45～70歲,平均(62.7±8.2)歲;其中達格列凈組31例,安體舒通組30例。兩組患者的一般資料比較,差異均無統計學意義(均為P>0.05),見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 診室血壓及動態血壓變化

兩組患者在基線和隨訪期間的診室血壓及動態血壓變化見表2、表3。達格列凈組在基線時24 h平均舒張壓、白天平均舒張壓均略低于安體舒通組,在12周時診室舒張壓略低于安體舒通組(均為P<0.05),兩組間其他血壓參數比較均無統計學差異(均為P>0.05)。

表2 兩組患者收縮壓的診室及動態血壓變化

表3 兩組患者舒張壓的診室及動態血壓變化

達格列凈組治療4周、8周和12周時,診室收縮壓較基線分別下降(8.7±0.6)mmHg、(10.2±0.1)mmHg和(10.0±0.1)mmHg;舒張壓分別下降(8.9±0.6)mmHg、(9.5±0.3)mmHg和(9.2±0.1)mmHg,收縮壓和舒張壓均顯著下降(均為P<0.001)。安體舒通組治療4周、8周和12周時,診室收縮壓較基線分別下降(8.5±1.0)mmHg、(9.2±0.6)mmHg和(8.4±0.4)mmHg,舒張壓分別下降(8.5±0.1)mmHg、(8.3±0.8)mmHg和(7.6±0.3)mmHg,收縮壓和舒張壓也均顯著下降(均為P<0.001)。

達格列凈組治療12周后,24 h動態血壓中平均24 h、白天和夜間收縮壓較基線分別下降(7.8±0.2)mmHg、(9.5±0.2)mmHg和(1.0±0.9)mmHg,其中平均24 h和白天收縮壓顯著下降(均為P<0.001),夜間收縮壓下降不明顯(P=0.079);平均24 h、白天和夜間舒張壓較基線分別下降(4.9±0.1)mmHg、(5.1±0.5)mmHg和(4.1±0.3)mmHg,各舒張壓均顯著下降(均為P<0.001)。

安體舒通組治療12周后,24 h動態血壓中平均24 h、白天和夜間收縮壓較基線分別下降(8.3±1.2)mmHg、(10.0±0.6)mmHg和(1.5±0.5)mmHg,平均24 h和白天收縮壓均顯著下降(均為P<0.001),夜間收縮壓稍下降(P=0.013);平均24 h、白天和夜間舒張壓較基線分別下降(5.5±0.5)mmHg、(5.6±0.4)mmHg及(5.1±0.1)mmHg,各舒張壓均顯著下降(均為P<0.001)。

2.3 其他指標變化及不良反應

兩組患者在12周時血生化等指標的變化見表4。治療12周后達格列凈組體質指數、糖化血紅蛋白較安體舒通組明顯下降,安體舒通組血鉀稍增加,余各項參數無統計學差異。兩組患者均無嚴重不良反應發生,達格列凈組口渴1例、多尿2例、乏力1例;安體舒通組乳房脹痛1例,上述不良反應均較輕微,不影響繼續治療。

表4 兩組患者12周時血生化等指標變化

3 討論

本研究發現,對合并2型糖尿病的難治性高血壓患者,達格列凈具有與安體舒通一樣的降壓療效,且無嚴重不良反應發生,耐受性良好。

ACCORD試驗(控制糖尿病心血管風險行動)研究發現,對于糖尿病患者,降低血壓減少心血管事件的效果優于控制血糖[8]。糖尿病患者的血壓達標率并不理想,并有相當比例合并難治性高血壓,而難治性高血壓患者發生不良事件的相對風險是血壓控制良好者的2.3倍,有效識別及合理治療難治性高血壓可顯著減少心血管事件的發生。

基于PATHWAY-2試驗發現,安體舒通常作為難治性高血壓的治療藥物[4]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)逆濃度梯度將葡萄糖與鈉一起轉運到細胞中[9-11]。作為一類新型的降糖藥物,SGLT2i有顯著的心血管獲益[12-13],其機制之一可能是具有一定的降壓作用。關于SGLT2i相關的血壓降低的確切機制尚不清楚,可能的原因包括:(1)利鈉作用。SGLT2i通過抑制鈉和葡萄糖重吸收,促進鈉的排泄,減少血容量而起到降壓作用[14]。(2)減重。體重每下降1 kg,平均血壓分別降低1.0 mmHg和0.9 mmHg。SGLT2i的使用導致脂肪組織質量減少,體重減輕是一個主要的協同因素,但并不是使用SGLT2i降低血壓的唯一原因。在一項研究中,卡格列凈相關的體重減輕僅占收縮壓降低的40%[15]。(3)抑制交感神經活性。SGLT2i抑制交感神經活性起到降壓作用,但不會出現心動過速[16]。(4)其他機制包括SGLT2i可能降低動脈僵硬度、輕度生酮作用、增強腎臟尿酸排泄等[17]。列凈類藥物的降壓療效不同的研究中差異較大。田麗等[6]研究顯示,列凈類藥物可使24 h收縮壓降低0.7～11.33 mmHg,白天收縮壓降低0.8～11.7 mmHg。Kario等[18]研究發現,列凈類藥物的降壓效果可能存在明顯的人種差異,每天服用恩格列凈10 mg后,與基線相比,白種人24 h平均收縮壓降低2.95 mmHg,黑種人降低6.10 mmHg,亞裔人群降低10.0 mmHg;白種人24 h白天收縮壓降低3.42 mmHg,黑種人降低5.79 mmHg,亞裔人群降低11.7 mmHg。日本學者開展的SACRA研究是世界上首個利用SGLT2i治療難治性高血壓的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗,研究對象為合并糖尿病的難治性高血壓患者,治療12周時恩格列凈組血壓降低幅度顯著優于安慰劑組[7]。

本研究也顯示,達格列凈有助于糖尿病患者的血壓達標,從而更好地減少心血管事件。不過,本研究為單中心研究,樣本量較小,且未設盲,所得結果未來還需多中心隨機雙盲研究進一步驗證。

利益沖突:無