血管分型特征對磨玻璃結節型肺腺癌侵襲程度的預測價值

陳宇銘 張東淼 莫秋茹 趙啟迪 農鳳艷 李彩云 俞同福 陳愛萍

肺癌是目前全球致死率最高的惡性腫瘤［1］，其中肺腺癌是最常見的病理類型，約占所有肺癌的60%［2］。肺磨玻璃結節（ground glass nodule，GGN）檢出率持續升高，絕大部分早期肺腺癌表現為磨玻璃結節。根據2021 年WHO 胸部腫瘤分類，肺腺癌病理類型分為：腺體前驅病變即不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）［3,4］。

不同病理亞型腺癌的處理方法及臨床預后有很大差別［5-7］。各種病理亞型的GGN 在CT 上具有較大的重疊性，高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）的各種影像學特征如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷癥、支氣管充氣征、血管異常改變特征等，對于GGN 良惡性及侵襲程度均有一定的價值。GGN基本不掩蓋結節內部穿行的血管走行，結節內穿行血管的數量、形態和走行能夠在HRCT 上進行清晰地分型，是分析肺結節良惡性及惡性程度的一個主要征象。本研究目的是分析磨玻璃結節的瘤內及瘤周血管分型特征聯合其他影像特征對于GGN 型肺腺癌侵襲程度的預測價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析我院2018 年1 月—2019 年12 月經手術病理證實的GGN 型肺腺癌患者。納入標準如下：1)薄層胸部HRCT 表現為GGN；2)圖像完整，均有高分辨率肺算法和標準算法，圖像質量佳；3)術前1 個月行HRCT 檢查；4)結節最大徑介于5 mm～3 cm；5)未接受放化療或其他抗炎治療。本研究共納入649 枚GGN，女481 例，男168 例；年齡21～80 歲，平均年齡53 歲；非浸潤性腺癌組292 例（AIS：75 例，MIA：217 例），浸潤性腺癌組（IAC）357 例。本研究為回顧性研究，已通過醫院倫理委員會文件批準（2023-SRFA-337），免除患者知情同意。

1.2 CT 檢查方法

采用雙源CT（Siemens Somatom Definiton CT）進行橫斷面掃描，病人取仰臥位，掃描范圍從肺尖至雙側腎上腺水平。掃描參數：探測器192×0.6 mm，管電壓Sn 100 kV，管電流80～250 mAs，重組層厚為1.0 mm，層間距為0.5 mm，分辨率512×512矩陣，準直器寬度64×0.6 mm，Pitch 值1.2。

1.3 圖像分析

兩名工作經驗分別為5 年和15 年的胸部影像診斷醫師未知病理結果前提下閱讀橫斷面薄層CT 肺窗和縱隔窗圖像，并結合CT 多種后處理重組技術［多平面重組（multi-planar reconstruction，MPR）、最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）、三維容積再現（volume rendering，VR）等］進行評估。意見不一致時由一名具有35 年胸部影像診斷經驗的高年資放射科醫師判決。分析的HRCT 特征包括結節位置、分葉征、毛刺征、邊緣特征、空泡征、結節數量、實性成分腫瘤占比、支氣管充氣征、胸膜凹陷征、直徑大小和血管分型特征。

GGN 血管分型特征分為四型（圖1～5）［8］：Ⅰ型：無內部穿行血管，鄰近邊緣僅有貼邊走行血管；Ⅱ型：只有一支穿行血管，走行自然，管徑正?；蛟龃?；Ⅲ型：多支（≥2 支）穿行血管，走形自然，管徑正?；蛟龃?；Ⅳ型：多支穿行血管，結構欠清，伴增粗或網狀吻合。

圖1 結節-血管分型特征示意圖。a)～d)分別對應血管Ⅰ～Ⅳ四型特征。

圖2 女，42 歲，AIS。a)、b)結節與血管關系對應Ⅰ型，僅有貼邊血管，內部無穿行血管（箭）。圖3 女，38 歲，MIA。a)、b)結節與血管關系對應Ⅱ型，單支穿行血管，走形自然（箭）。圖4 女，41 歲，IAC。a)、b)結節與血管關系對應Ⅲ型，內部見多支穿行血管，走形自然（箭），部分稍增粗（箭）。圖5 女，72 歲，IAC。a)、b)結節與血管關系對應Ⅳ型，多支穿行血管，伴增粗及網狀吻合（箭）（見封面彩圖）。

腫瘤實性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）指GGN 實性成分最大徑與GGN 最大徑的比值［9］，當結節形態不規則時，在三維重組圖像上進行分析比較，實性成分的測量標準為CT 值大于-188 HU［10］。根據CTR 將結節分為3 組：0，無實性成分；1，0.00≤CTR＜0.50；2，0.50≤CTR＜1.00。

結節位置分類：左肺上葉1，左肺下葉2，右肺上葉3，右肺中葉4，右肺下葉5。

1.4 統計學方法

采 用IBM SPSS Statistics Version 19、MedCalc Version 20.123 統計軟件進行統計分析。正態分布兩組數據的比較采用獨立樣本t 檢驗，非正態分布兩組數據用Mann-Whitney U 檢驗，并使用卡方檢驗或Fisher 確切概率法檢驗分類變量。

選用多變量Logistic 回歸計算優勢比（odds ratio，OR）建立鑒別GGN 非侵襲性腺癌組與侵襲性腺癌組的預測模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）及曲線下面積（area under curve，AUC）比較不同變量構建的預測模型的預測效能。用Hosmer-Lemeshow 檢驗評價模型的擬合優度，P＞0.05 視為擬合良好。

選用ROC 曲線和Z 檢驗分析比較各定量指標及聯合模型的診斷效能。P＜0.05 時視為檢驗診斷指標有統計學意義。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料的比較

非侵襲性腺癌組292 例，侵襲性腺癌組357例，兩組患者的基本臨床資料的比較結果顯示，非侵襲性腺癌組的年齡50 歲（42，59）與侵襲性腺癌組的年齡55 歲（48，63）比較，不服從正態分布（P=0.011）。侵襲性腺癌組的最大三維直徑（22.64±19.29）顯著大于非侵襲性腺癌組的最大三維直徑（15.45±12.05），具有統計學差異（t=-5.55，P＜0.001）。非侵襲性腺癌組的男性占比21.6%，女性占比78.4%，侵襲性腺癌組男性占比29.4%，女性占比70.6%，差異具有統計學意義（χ2=5.14，P=0.023）（表1）。

表1 非侵襲性腺癌組與侵襲性腺癌組臨床資料比較

2.2 CT 特征的比較

兩組間CT 征象的比較見表2。侵襲性腺癌組GGN 的分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征、腫瘤實性成分占比、血管分型Ⅲ型和Ⅳ型顯著高于非侵襲性腺癌（P＜0.05）。結節位置（P=0.850）、邊緣特征（P=0.115）均差異無統計學差異。

表2 非侵襲性腺癌組與侵襲性腺癌組影像特征比較

2.3 CT 征象的獨立預測效能分析

基于逐步多因素Logistic 回歸分析建立的影像組學模型結果見表3，支氣管充氣征、分葉征、胸膜凹陷征、CTR、血管分型特征均為獨立顯著性危險因素。

表3 影像特征的多因素Logistic 回歸模型

2.4 CT 圖像特征及聯合模型的診斷效能分析

根據回歸方程的系數列出回歸方程式，將有統計學意義的臨床和影像變量進行建模。血管分型特征的預測值為0.735（P＜0.001，95%CI：0.69～0.77），CTR 的預測值為0.717（P＜0.001，95%CI：0.68～0.76），分葉征的預測值為0.663（P＜0.001，95%CI：0.62～0.71），胸膜凹陷征預測值為0.652（P＜0.001，95%CI：0.61～0.69），支氣管充氣征預測值為0.620（P＜0.001，95%CI：0.58～0.66），毛刺征的預測值為0.555（P＜0.001，95%CI：0.51～0.60），均有統計學差異。

Hosmer-Lemeshow 擬合度檢驗顯示，未加入血管分型特征預測模型和加入血管分型特征預測模型差異均無統計學意義（P=0.819、0.376）。未加入血管分型特征預測模型的AUC=0.814（P＜0.001，95%CI：0.78～0.85），敏感度和特異度分別為74.8%和76.4%。加入血管分型特征預測模型的AUC=0.853（P＜0.001，95%CI：0.83～0.88），敏感度和特異度分別為72.3%和82.2%，Z 檢驗表明兩組ROC 曲線下 面積之差為0.039，P=0.006 ＜0.05（圖6）。

圖6 預測模型加入血管分型前后的ROC 曲線。

3 討論

GGN 是一種惰性進展的腫瘤，隨著對GGN 診斷和預后認識的深入，2017 年Fleischner協會［11］和美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）都更新了GGN診療指南，目前手術指征更嚴格，隨訪間隔時間更長。不同侵襲程度腺癌的預后有很大差別。AIS/MIA 預后良好，5年無病生存率幾乎可達100%，可采用肺段/楔形切除、微創治療，或建議CT隨訪而無需手術治療；而IAC 的5 年無病生存率為74.6%，通常需行肺葉切除并術后密切隨訪排除其轉移復發的可能［5-7］。因此，臨床精準判斷GGN 型肺腺癌的病理分型和侵襲程度具有重要意義。

國際和國內指南對GGN 分類管理的主要依據是基于結節測量的直徑大小和磨玻璃成分比例來制定隨訪計劃，缺乏綜合HRCT 特征分類的評估模型。本組病例顯示IAC 組結節的三維重組的最大徑和腫瘤實性成分占比均顯著大于AIS/MIA組，提示GGN 隨著浸潤程度的增高，突破早期僅局限于沿肺泡壁貼壁生長模式，超過肺泡間隔和小葉間隔的阻擋，直徑變大，隨著肺泡塌陷及腫瘤細胞的增殖，實性成分增多，與既往對GGN 生長規律的研究一致［12-14］。較小的GGN 往往因結節體積較小且不具備分葉、毛刺、胸膜凹陷等常見的惡性征象，很難依靠傳統的影像特征進行診斷。隨著GGN 型肺腺癌侵襲程度的增加，結節越容易表現出較多的常見惡性CT 征象。本研究結果顯示IAC組GGN 的分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征顯著高于AIS/MIA 組（P＜0.05），這符合腺癌的生長方式，早期直徑較小腫瘤沒有突破小葉間隔，隨著腫瘤生長，空間各方向受到的間質阻力不一致，可表現為分葉征，腫瘤向周圍間質的浸潤可以呈現毛刺征。胸膜凹陷征往往提示腫瘤對胸膜的侵犯增加，惡性程度增高?；祀sGGN 內部出現空泡征預示著浸潤程度提高。這與既往文獻研究表明GGN 結節的大小、內部結構、邊緣及與鄰近結構關系在一定程度上可以有效判斷GGN 型肺腺癌的侵襲性一致［8,12-21］。IAC 組的實性成分比例明顯升高，部分無實性成分的GGN 也可以為IAC，其CT 上顯示結節直徑大小、分葉、毛刺征和胸膜凹陷征的比例均高于AIS/MIA 組，這說明綜合HRCT 征象分析對腺癌侵襲性預測的重要性。實性成分占比超過50%的混雜GGN，絕大多數為浸潤性腺癌，本組1 例混合磨玻璃結節診斷為AIS 的患者，其內部的實性成分在病理上對應肺纖維化。

GGN 在CT 上不遮蓋正常走行的肺血管，因此CT 高分辨率和多種圖像后處理方法可以較好分析GGN 瘤內和瘤周的血管特征。既往研究結節血管關系的文獻［8,13-15,19,22］表明，磨玻璃結節與血管的關系特征是亞實性結節（sub-solid nodule，SSN）型肺腺癌侵襲性的一個重要的指標，血管向肺結節匯聚或包圍可能與肺癌的分期和病理分型相關。Gao 等［8］回顧性分析108 例GGN 的CT表現，將結節血管關系分為四型，結果顯示，IAC 與Ⅲ型和Ⅳ型關系密切相關。Zhang 等［15］對83 例孤立性SSN 患者行周圍血管（Ⅰ～Ⅳ型）分類，發現IAC 中周圍血管Ⅲ型和Ⅳ型占92.1%。因此，本研究在既往研究GGN 瘤內和瘤周血管關系特征四型基礎上做了適當調整，增加了數據量，結果顯示IAC組絕大多數表現為Ⅲ型和Ⅳ型，AIS/MIA 組以Ⅱ型和Ⅲ型為主，這與既往文獻的研究結果基本一致［8,13-15,19,22］。這表明不同病理類型GGN 型肺腺癌與CT 血管形態特征之間存在相關性，非侵襲性腺癌的結節其內血管多走行自然，提示腺癌早期并未侵犯肺間質；而結節內部血管有增粗扭曲，結構顯示欠清晰，出現交通吻合分支，則提示腺癌的生長與侵襲性增高。其機制可能是由于非侵襲性腺癌其內穿行的血管自肺門向外周放射狀分布且逐漸變細，Ⅰ型和Ⅱ型血管為正常走行的肺血管，并不能反應腫瘤的侵襲程度。Guo 等［22］的研究結果證實腫瘤內微血管密度表達與不同病理類型GGN型肺腺癌的CT 血管形態特征之間存在相關性。大多數GGN 在CT 圖像上存在血管旁路或穿通，51%的惡性GGN 存在血管扭曲、擴張或復雜的血管外觀，其機制是由于隨著肺癌的生長，腫瘤新生血管增多導致血管形態多樣，血管粗細不均勻，相互吻合溝通。腫瘤血管生成在一定程度上反映腫瘤的生長和增殖狀態，惡性程度越高，其供血越豐富，聚集血管越復雜。

既往一些研究［8,13-15,19,23］通過篩選CT 征象建立GGN 型肺腺癌侵襲性的預測模型，但由于多中心很難統一預測因子。本研究著重分析血管分型特征預測GGN 侵襲程度的價值。本組病例侵襲性腺癌組主要表現為結節內部穿行血管分支增多、增粗，血管扭曲、擴張及網狀溝通，而非侵襲性腺癌組內部穿行血管多走行自然，數量較少，兩組間具有明顯的統計學差異（P＜0.001），提示血管分型特征可以作為評估GGN 型肺腺癌侵襲程度的一個獨立預測指標。增加血管特征預測的敏感度沒有明顯提高，特異度（82.2%比76.4%）有提高。加入血管分型特征聯合其他篩選的特征構建綜合預測模型，其預測效能高于僅有其他特征建立的預測模型（AUC 值：0.853 比0.814），具有統計學 意義。因此，血管分型特征可作為臨床個性化預測模型中的重要指標，通過加入血管分型特征的模型優化，提高了GGN 型肺腺癌侵襲程度的預測價值，在一定程度上增加了臨床診斷信心。

本研究尚存在一些局限性：1）回顧性研究，在病例選擇上可能存在偏倚；2）使用的薄層HRCT圖像矩陣為512×512，重組層厚為1.0 mm，分辨率有限，對部分病例的極細小的血管及其他征象無法精準判斷，且影像學特征分析取決于放射科醫生的主觀經驗；3）GGN 的分組需要進一步細化，評估血管特征與各種其他征象的相關性；4）需要納入良性GGN 病例進行進一步對照研究。

綜上所述，血管分型特征可作為GGN 型肺腺癌的一個獨立預測指標，通過肺磨玻璃結節HRCT 征象建立的綜合預測模型，可作為胸外科醫生術前判斷GGN 型肺腺癌侵襲程度的重要預測依據，從而指導GGN 患者的預后和分層管理。