Salen 金屬配合物水解動力學拆分環氧氯丙烷研究進展

劉 娜，梁光敏，季久玉，周 坤，羅根祥，李 微

（1.遼寧石油化工大學 石油化工學院，遼寧 撫順 113001；2.遼寧石油化工大學 人工智能與軟件學院，遼寧 撫順 113001；3.黔南民族師范學院 化學化工學院，貴州 都勻 558001）

1959 年，為了降低環境污染，王蔭培等[1]利用生產過程中產生的多余的氯化氫氣體和甘油制備二氯丙醇，再進行環化反應制得了環氧氯丙烷（Epichlorohydrin，ECH）。環氧氯丙烷別名表氯醇，分子式為C3H5ClO，化學名稱為3-氯-1,2-環氧丙烷，是無色油狀液體，有氯仿刺激氣味[2]。環氧氯丙烷價格低廉，具有很好的反應活性，可應用于醫藥、材料等領域[3]。手性環氧氯丙烷一般通過水解動力學拆分（HKR）外消旋的環氧氯丙烷得到，具有很好的合成潛力，在立體控制合成有機化合物方面具有很高的價值[2-4]。

此外，動力學拆分是指利用兩個對映異構體對某一反應的動力學差異，借助手性助劑或催化劑對底物進行選擇性拆分[5]。手性催化劑[5]和酶[6]是常見的手性助劑。環氧氯丙烷的水解動力學拆分就是借助手性Salen 金屬配合物催化劑，將外消旋混合物拆分獲得純S-環氧氯丙烷或純R-環氧氯丙烷[7]。

兩個相同的醛分子和一個二胺分子縮合生成的雙亞胺席夫堿一般簡稱為Salen。因此，Salen 又是二亞胺類化合物的總稱，用于表示由N,N'-雙（水楊酸）乙二胺（N,N'-bis(salicylidine)ethylenediamine）衍生的雙亞胺化合物家族[5,8-11]。Salen 中心上的O、N、N、O 原子可以與金屬發生配位，形成M-Salen（M=Ti，Zr，Fe，Mn，Ni，V，Cu，Co，Zn，Al，Sm等）[5,12]，根據金屬的不同，分別稱為某金屬-Salen 配合物。Salen 與金屬配位時一般只占據金屬平面內的四個配位，而把軸向配位空出[13-14]，可以通過修飾Salen 金屬配合物的結構改變其催化活性。

基于Salen 金屬配合物的結構特點和多樣性，它可廣泛應用于不同領域，包括水解動力學拆分[5,7]、CO2與環氧化物的偶聯[15]、氨甲基化反應[16]、不對稱烯烴加成[17]等。其中，末端環氧化合物的水解動力學拆分是其重要的應用之一。

1 Salen 金屬配合物催化環氧氯丙烷水解動力學拆分

自P.Pfeiffer 等[18]于1933 年首次報道Salen 金屬配合物，不斷有Salen 金屬配合物的衍生物被合成出來。隨著研究的深入，這些配合物作為催化劑的價值逐漸被揭開。

1991 年，T.Katsuki 課 題 組 和E.N.Jacobsen 課題組在同一時段報道了手性Salen 配體的Mn(Ⅲ)絡合物[19-20]。E.N.Jacobsen 課題組制備的催化劑引入了叔丁基，因此具有較高的對映選擇性，且其制備方法簡單，故得到了應用廣泛[21-22]。E.N.Jacobsen課題組和T.Katsuki 課題組制備的手性Salen 配體的Mn(Ⅲ)絡合物即催化劑1 和催化劑2 的結構見圖1[20]和圖2[19]。

圖1 催化劑1 的結構Fig.1 Structure of catalyst 1

圖2 催化劑2 的結構Fig.2 Structure of catalyst 2

1.1 單核Salen 金屬配合物催化環氧氯丙烷水解動力學拆分

單核Salen 金屬配合物催化劑具有活性中心均一、選擇性高、副反應少等優點，因此最早成為人們關注的焦點。1997 年，E.N.Jacobsen 課題組報道了新合成的手性Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化劑（催化劑3），并將其成功地用于末端環氧化合物的不對稱水解[7]。這一研究成果開辟了水解動力學拆分的歷史新紀元，引起了許多學者的廣泛關注。該催化劑在催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時，取得了44%的產率和98.0%的e.e.值（e.e.值即對映體過量，表示光學純度）。催化劑3 的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分如圖3 所示。圖3 中，催化劑的用量用摩爾分數表示，下同。

圖3 催化劑3的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分Fig.3 Structure of catalyst 3 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2003 年，G.J.Kim 等[23-25]合 成 了 反 陰 離 子Co-Salen 配合物催化劑（催化劑4），并將催化劑4 用于末端環氧化合物的水解（見圖4）；通過比較不同陰離子的催化效果，進而找出了最適合這種配體的陰離子；在催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時,可得到40%～45%的產率，e.e.值基本能達到90.0%以上。

圖4 催化劑4的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分Fig.4 Structure of catalyst 4 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2017 年，M.Kureshy 等[26]合成了新型手性大環Co(Ⅲ)-Salen 配合物（催化劑5）。結果表明，催化劑5 在對映選擇性不變的情況下能循環利用5 次；在12 h 內，催化劑5 催化環氧氯丙烷水解動力學拆分的產率可達到46%，e.e.值超過99.0%。催化劑5 的結構如圖5 所示。

圖5 催化劑5 的結構Fig.5 Structure of catalyst 5

2021 年，J.L.Y.Chen 課題組提出了兩親性Co(Ⅲ)-Salen 配合物（催化劑6），該配合物通過引入疏水鏈加速環氧化合物的水解動力學拆分，其速度幾乎是市售催化劑的10 倍[27]。其中，催化劑6 在催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時,e.e.值可在70 min 內達到99.0%以上。催化劑6 的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分見圖6。

圖6 催化劑6的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分Fig.6 Structure of catalyst 6 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

1.2 多核Salen 金屬配合物催化環氧氯丙烷水解動力學拆分

隨著工業的不斷發展，傳統的單核Salen 金屬配合物催化劑已經不能滿足大規模工業生產的需要。E.N.Jacobsen 課題組從2001 年開始研究并制備了反應活性、對映選擇性高的異核雙金屬Salen配合物催化劑（催化劑7），其合成路線見圖7[29]。結果表明，催化劑7 的活性得到了進一步提升，提高了生產效率，降低了經濟成本。隨后，很多研究人員的目光被異核雙金屬Salen 配合物催化劑吸引。

圖7 催化劑7 的合成路線Fig.7 Synthesis route of catalyst 7

2002 年，R.I.Kureshy 等[30]制備了一種雙聚體形式的Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化劑（催化劑8）。這種催化劑對環氧化合物和二醇有較高的對映選擇性。催化劑8 的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分如圖8 所示。在實驗過程中發現，當反應時間為6 h、水的添加量為0.45 當量時，R-環氧氯丙烷的e.e.值為97.0%，產率為49%；當反應時間為8 h、水的添加量為0.50 當量時，R-環氧氯丙烷的e.e.值為98.0%，產率為45%；當反應時間為10 h、水的添加量為0.55 當量時，R-環氧氯丙烷的e.e.值為98.0%，產率為42%。

圖8 催化劑8的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分Fig.8 Structure of catalyst 8 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

同年，鄭卓課題組在催化劑1 結構的基礎上進行修改，得到了另一種聚合物催化劑（催化劑9），并用于環氧氯丙烷的水解過程[31-32]（見圖9）。

圖9 催化劑9 的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.9 Structure of catalyst 9 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

文獻[32]表明，聚合物催化劑的終端組可被修改，并且被修改后的催化劑可以促進反應，具有更好的對映選擇性。在10 ℃下，對比其單體催化劑，采用催化劑9 時e.e.值可提高95.0%以上。

2003 年，E.N.Jacobsen 等[33]合 成 了 一 種 新 型 低聚物催化劑（催化劑10）。在無溶劑條件下，該催化劑也能催化末端環氧化合物進行動力學拆分（見圖10）。在室溫下，用摩爾分數為0.001%的催化劑10及0.60 當量的水催化環氧氯丙烷水解動力學拆分，得到了99.0%的e.e.值。

圖10 催化劑10的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.10 Structure of catalyst 10 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

同年，G.J.Kim 等[34]合成了四種類型的手性Salen 聚合物（A、B、C、D），通過它們與含水乙酸鈷的反應，制備了手性Co(Ⅲ)-Salen 聚合物催化劑（Co(Ⅲ)-(PF6)和Co(Ⅲ)-(BF4)，催化劑11）。新合成的聚合物型Salen 金屬配合物催化環氧氯丙烷水解動力學拆分過程見圖11。在溫度為20 ℃、水物質的量為5.50 mmol 的條件下，Co(Ⅲ)-(PF6)催化環氧氯丙烷水解動力學拆分的e.e.值能夠在9 h 內達到99.0%；在溫度為20 ℃、水物質的量為0.55 mmol 的條件下，Co(Ⅲ)-(BF4)催化環氧氯丙烷水解動力學拆分的e.e.值能夠在12 h 內達到99.0%。

圖11 催化劑11 的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.11 Structure of catalyst 11 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2015 年，朱訓進課題組制備了三種基于不同環狀框架的新型雙核Co(Ⅱ)-Salen 配合物催化劑（催化劑12）[35]。在催化環氧氯丙烷水解動力學拆分過程中（見圖12），三種催化劑的轉化率都大于50%，e.e.值大于99.0%；催化劑活性從大到小的順序為Co3＞Co2＞Co1。

圖12 催化劑12的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.12 Structure of catalyst 12 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2015 年，G.J.Kim 課題組用三氟甲磺酸釔制備了雙核Salen-Co(Ⅲ)-OTf 配合物（催化劑13）[36]。金屬釔不僅在電子轉移反應中表現出促進作用，而且還有助于與Co(Ⅲ)-OTf 形成兩個立體中心的Lewis 酸配合物。與類似的單體相比，雙核配合物顯著提高了末端環氧化合物水解動力學拆分的反應活性和對映選擇性。催化劑13 在催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時，在4 h內e.e.值達到99.0%以上（見圖13）。

圖13 催化劑13的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.13 Structure of catalyst 13 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

1.3 負載型Salen金屬配合物催化環氧氯丙烷不對稱水解動力學拆分

負載型催化劑具有易于從產物中分離出催化劑并循環利用的潛力，而且具有通過改善Salen 配合物之間的相互作用提高催化活性和選擇性的優點[8,37-39]。

2000 年，E.N.Jacobsen[40]、X.Q.Yao 等[41]和G.J.Kim 等[42]對催化劑的分離和回收進行了研究。其中，G.J.Kim 等[42]將Co(Ⅲ)-Salen 配合物固載到MCM-41上，該催化劑（催化劑14）催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時，e.e.值大于80.0%。催化劑14 的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分如圖14 所示。

圖14 催化劑14的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.14 Structure of catalyst 14 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2003 年，G.J.Kim 等[23]以通過ZSM-5/陽極膜反應器固定化的手性Co(Ⅲ)-Salen 為催化劑（催化劑15），對末端環氧化合物進行了水解動力學拆分（見圖15）。圖15 中，X 代表OAc、PF6、BF4。該Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化環氧氯丙烷水解動力學拆分，e.e.值可高達99.0%，又能通過雙相有機/水膜反應器將產物分離為光學純異構體。其中，Co(Ⅲ)-PF6和Co(Ⅲ)-BF4的催化活性優于傳統的Co(Ⅲ)-OAc，且Co(Ⅲ)-PF6可循環使用，活性無明顯損失，可用于進一步的催化反應。

圖15 催化劑15 催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.15 Hydrolytic kinetic resolution of epichlorohydrin by catalyst 15

2006 年，C.W.Jones 等[43]提出了一種新穎的合成方法，即通過自由基聚合，用苯乙烯取代叔丁基，合成聚乙烯負載的手性Salen 金屬配合物（催化劑16）。這種方法將Salen 金屬配合物以一種靈活的、懸掛的方式附在聚合物主鏈上，避免了接枝反應的發生（接枝反應通常在聚合物中引入不確定的物質）。催化劑16 催化環氧氯丙烷水解動力學拆分，轉化率達到54%～55%，e.e.值大于99.0%（見圖16）。

圖16 催化劑16的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.16 Structure of catalyst 16 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2008 年，C.W.Jones 課題組還將Co(Ⅲ)-Salen 配合物負載于二氧化硅上，制備了刷狀聚合物[44]。新型聚合物的刷狀結構可以提供一個獨特的框架，促進雙金屬過渡狀態下活性位點的相互作用，提高催化過程的協同性。以其中活性最高的催化劑17 為例。催化劑17 催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時（見圖17），循環5 次后e.e.值仍高達99.0%，但是反應速率在每次催化后都有所下降。

圖17 催化劑17 的結構及其催化環氧氯丙烷水解動力學拆分Fig.17 Structure of catalyst 17 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2012 年，M.Weck 等[45]報道了由聚苯乙烯樹脂負載的環低聚物Co(Ⅲ)-Salen 配合物催化劑（催化劑18）。該催化劑在當時是環氧化物水解動力學拆分過程中反應活性最強的一類非均相催化劑，可循環使用6 次以上，具有良好的對映選擇性。催化劑18 催化環氧氯丙烷水解動力學拆分時，用0.60 當量的水在4 h 內e.e.值達到99.0%；當用6.00 當量的水時，可以在1 h 內完成環氧氯丙烷水解動力學拆分（見圖18）。

圖18 催化劑18 的結構及其催化環氧氯丙烷的水解動力學拆分Fig.18 Structure of catalyst 18 and its catalytic hydrolysis kinetic resolution of epichlorohydrin

2013 年，W.Bukowski 等[46]報 道 了 一 種新型的高活性聚合物負載手性Co(Ⅲ)-Salen 催化劑，以羥基功能化凝膠型樹脂（HEMA 樹脂）為基礎，開發的一系列新型聚合物負載手性Co(Ⅲ)-Salen 催化劑，能夠在THF（四氫呋喃）、TBME（叔丁基甲基醚）、CH2Cl2和CH3CN 等溶劑中進行環氧氯丙烷的水解動力學拆分，并且都能夠達到50%以上的轉化率和大于99.0%的e.e.值。其中，TBME 效果最佳。

1.4 超分子型Salen金屬配合催化環氧氯丙烷不對稱水解動力學拆分

超分子型Salen 金屬配合物催化劑是受到酶的啟發，通過非共價相互作用穩定的多組分組裝物，是可實現高選擇性和高催化效率的催化體系[47]。

2018 年，Y.Liu 課題組報道了通過芳香D-A（供體-受體）相互作用自組裝的新型雙金屬Co(Ⅲ)-Salen 配合物，其能夠催化各種末端環氧化合物的水解動力學拆分（見圖19）[48]。芳香供體與受體自組裝的Co(Ⅲ)(OTs)-Salen 配合物用于環氧氯丙烷水解動力學拆分，能夠得到50%的轉化率，e.e.值大于99.0%，且能夠明顯縮短反應時間，提高反應速率。

圖19 Co(Ⅲ)-Salen 雙金屬配合物催化末端環氧化合物水解動力學拆分Fig.19 HKR of terminal epoxides catalyzed by Co(Ⅲ)-Salen bimetallic complex

2019 年，Y.Liu 課題組又合成了三代含缺電子芳香基團(受體)的Co(Ⅲ)-Salen 配合物，探究了三代配合物對環氧氯丙烷水解動力學拆分速率的影響[47]。結果表明，在超分子催化劑的組裝過程中，芳香供體與受體的相互作用是一個有利的驅動力。

2 水解動力學拆分過程中催化劑的失活機理

利用Co-Salen 催化劑對環氧化合物進行水解動力學拆分，是從外消旋混合物中制備手性環氧化合物的重要方法之一。該反應由E.N.Jacobsen 等于1997 年提出，是一種具有合成意義的反應，也是催化科學中一個有趣的反應，其催化機制極具吸引力[7]。

E.N.Jacobsen 課題組于2004 年發表的一項合作成果使人們對反應機制有了突破性的認識[49]。該成果表明，HKR 對Co 催化劑具有二級依賴性；催化反應的決速步驟涉及兩個Co-Salen 配合物的合作雙金屬反應機制；HKR 的高選擇性不是由于與手性催化劑的選擇性結合，而是由于環氧化合物的選擇性反應。Co—X(X≠OH)主導催化末端環氧化合物HKR 的反應如圖20 所示。

圖20 Co—X(X≠OH）主導催化末端環氧化合物HKR 反應Fig.20 Catalyst Co-X(X≠OH) dominant HKR reactions of terminal epoxide

2007 年，C.W.Jones 等[50]針對環氧氯丙烷水解動力學拆分過程中Co-Salen 催化劑可能的失活模式，根據E.N.Jacobsen 課題組提出的涉及末端環氧化物HKR 的催化循環[49]，得到了反離子對Co-Salen催化劑的活性作用機制及反應機制（見圖21）[50]。各種反離子催化劑預處理試驗的結果表明，Co-Salen 催化劑在多次循環中失活不是Co 的還原或Co 配合物在水解動力學拆分過程中的二聚作用導致的，而是與Co-Salen 的反離子加成到環氧化物使催化劑轉化為Co-OH 化合物的速率有關。在反應過程中，如果大部分催化劑都快速形成Co-OH、Co-X，并與Co-OH 雙催化協同反應，則無法高效、高對映選擇性地完成催化循環。

2009 年，C.W.Jones 等[8]對Co(Ⅲ)-Salen 催 化 劑催化環氧氯丙烷水解動力學拆分的可回收性影響因素進行了研究。結果表明，反離子的性質決定水解動力學反應是主要遵循雙金屬反應路徑還是單金屬反應路徑，進而影響催化劑的可回收性。兩種反應路徑共存可以用于調和含有不同反離子的催化劑活性和可循環性的趨勢；含有氯離子和醋酸根離子等親核反離子（X-）的Co(Ⅲ)-Salen-X 催化劑在回收過程中的活性損失主要是形成過量Co(Ⅲ)-Salen-OH 的結果。

2014 年，David 課題組提出將密度泛函理論（DFT）應用于Co-Salen-X（X=反離子）催化末端環氧化合物水解動力學拆分的限速步驟，以解決相關機理問題[51]。 通過密度泛函理論可知，E.N.Jacobsen 提出的雙金屬反應機制是非疊加的、協同的，催化的能壘降低幅度大于兩個單金屬反應途徑的能壘降低幅度之和。

3 結論及展望

手性Salen 金屬配合物催化環氧氯丙烷水解動力學拆分是一個高選擇性地制備手性環氧氯丙烷的方法。外消旋的環氧氯丙烷價格低廉，是水解動力學拆分中有吸引力的底物之一，而且其衍生的手性三碳構建塊是常用的合成中間體，可成為藥物合成的手性源，具有良好的發展前景。

手性Salen 配體衍生的金屬配合物是最強大的對映選擇性催化劑之一。在對映體選擇性催化過程中，它可以實現高對映體過剩，并普遍適用于許多不同的反應類型。將手性Salen 金屬配合物用于環氧氯丙烷手性拆分，對有機合成與制藥工業具有積極而深遠的意義。同時，更深入地了解不對稱環氧化反應機理，可為人們設計更為高效、綠色、環保的Salen 金屬配體催化劑指明道路。