慢性腎臟病患者冠狀動脈微循環功能障礙相關研究進展

阿卜杜休庫爾·玉素甫 張 臻 綜述 鄒建洲 審校

冠狀動脈病變(CAD)是慢性腎臟病(CKD)常見的心血管并發癥,且是常見死亡原因之一。研究表明CKD中CAD患病率為41.6%[1]。近年來諸多研究表明,隨著CKD進展,不僅以主干血管急性栓塞或血管慢性阻塞為主的CAD患病率增加,且冠狀動脈微循環障礙(CMD)的發生率亦明顯增加[2]。CMD表現為心肌缺血引起的癥狀(如勞累性心絞痛),可合并心電圖特異性改變、心肌結構性病變,而冠狀動脈影像學評估往往無明顯異常。目前對CKD和CMD之間的聯系尚無統一意見。本文對現有研究進行總結,重點探討CKD相關危險因素和CMD之間的可能聯系,為臨床認識和干預這一特殊類型冠狀動脈疾病提供依據。

CMD概述

定義冠狀動脈微循環是心肌血流最小的效應單位,主要由小動脈(直徑<500 μm)、微動脈(直徑<200 μm)和毛細血管組成(圖1),冠狀動脈微循環在心肌血流調節中具有重要作用,其功能受到多因素影響。

圖1 冠狀動脈微循環

圖2 慢性腎臟病患者冠狀動脈微循環障礙的發病機制

臨床上將具有可疑冠心病癥狀(心絞痛等),但經檢查未發現阻塞性冠狀動脈狹窄的疾病,稱為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病(INOCA),INOCA可分為微血管性心絞痛和心外膜血管痙攣性心絞痛,其中微血管性心絞痛是CMD引起的心絞痛。CMD是在無阻塞性冠心病的情況下出現心絞痛、心電圖表現為缺血性改變的臨床綜合征。其病理生理基礎是微血管舒縮功能障礙,導致血流供應不足,無法滿足心肌氧耗。既往亦稱之為“心臟X綜合征”。

病理生理機制

冠狀動脈微循環結構性改變 CMD表現為冠狀動脈特別是微血管特征性的結構和功能改變。高血壓、微血栓形成等危險因素,可導致冠狀動脈微血管管腔堵塞、管壁滲出、血管重建、血管纖維化及血管稀疏等結構性改變。CMD的共同特征為冠狀動脈血管壁的不良重塑,主要是由于平滑肌細胞肥大和基膜膠原沉積增加,并伴不同程度的內膜增厚。重塑的肥厚血管壁導致管腔相對縮窄,從而使冠狀動脈微血管流體阻力增加,最終導致冠狀動脈血流儲備(CFR)降低。值得注意的是,早期研究發現右隔心內膜下心肌內冠狀動脈小動脈壁增厚,并非由直接暴露于壓力過載的環境所致[3]。這表明,冠狀動脈微血管的重塑與高血壓相關的一些致病因素有關,而不僅僅是繼發于血管超負荷或心肌細胞肥大。

冠狀動脈微循環功能性改變 (1)內皮功能障礙:冠狀動脈微血管內皮功能障礙是CMD的首要特征。血管內皮在調節血管張力和血流中起著重要作用。引起內皮功能障礙有多種危險因素,其中氧化應激被認為是其重要因素。細胞內超氧化物的增加通過多種機制產生內皮功能障礙,如一氧化氮(NO)失活和過氧硝酸鹽的形成、NO合成酶的解耦聯、前列環素合成的抑制、內皮素表達異常,以及可溶性鳥苷酸環化酶活性的抑制導致NO信號的減少,上述機制共同導致以血管舒縮異常為主要表現的內皮功能障礙[4]。(2)自主神經調節失衡:交感神經在調節血管張力中起著不可或缺的作用,而迷走神經的微血管張力調節作用飽受爭議。自主神經功能受損主要包括自主神經興奮性增高,伴或不伴分布在冠狀動脈微血管的自主神經纖維受損,交感神經興奮性增高將會導致腎上腺素源性血管收縮。

血管外機制 組織水腫是引起CMD的主要血管外因素,其機制包括毛細血管通透性增加、毛細血管內靜水壓升高和膠體滲透壓降低、炎癥及缺血再灌注損傷,這導致血液流向組織間隙。組織水腫可直接壓迫冠狀動脈微血管,從而引起微循環血液淤積,最終導致微血栓形成。

CMD的診斷

診斷標準和臨床分型 CMD在臨床并非少見,冠狀動脈血管運動障礙國際研究小組(COVADIS)提出的CMD診斷標準:(1)CFR<2或2.5;(2)除外冠狀動脈微血管痙攣,即反復的心絞痛發作以及心電圖改變的同時乙酰膽堿激發試驗陰性(使用相應藥物后心外膜冠狀動脈未痙攣);(3)冠狀動脈微血管阻力指數(IMR)≥25;(4)存在冠狀動脈慢血流現象,即心肌梗死溶栓幀數治療(TIMI)幀數>25。

2014年,Filippo和Paolo等提出了CMD的臨床分型(表1)[5],用于指導治療與判斷預后。

表1 冠狀動脈微循環障礙的臨床分型與發病機制

診斷方法 多數微循環的血管管徑都小于現有血管造影的分辨率,尚不能直接觀察和評估冠狀動脈微循環,需借助無創或有創方法進行功能評估。

正電子發射斷層成像(PET)可以無創、準確和可重復性地對心肌血流量(MBF)進行測量,因此可用于評估冠狀動脈舒縮功能。心臟磁共振(CMR)可量化注射釓基造影劑后的心肌灌注,優點是空間分辨率高,可顯示對心肌跨壁血流量,缺乏電離輻射,能全面評估心血管結構和功能。CMD患者的心內膜下區域對血管擴張劑的反應降低,這與不良預后相關[6]。經胸多普勒超聲心動圖可用來測量冠狀動脈血流速度,優點是相對較低的成本和較高的可行性,但變異性較大。心肌超聲造影利用靜脈注射的回聲、充氣微泡的特性,這些微泡在大小和流變特性上與紅細胞相似。優點是可以重復、定量地測量微血管流速和毛細血管血容量,并提供MBF估計值。而CFR和IMR的測量都需要依靠介入手段。CFR是反映冠狀動脈充血相與靜息相血流量比值的指標,其大小可表明冠狀動脈靜息狀態下增加血流量的多少,又稱血管擴張能力。CFR是通過尖端攜帶溫度傳感器的冠狀動脈導絲利用熱稀釋法測量靜息相平均傳導時間除以充血相平均傳導時間計算而得的,<2時被定義為異常。IMR為遠端冠狀動脈壓力除以最大充血狀態下平均傳導時間的倒數,可使用壓力-溫度傳感器尖端的冠狀動脈導絲來測量,其大小可反映冠狀動脈微循環阻力。當IMR≥25時可診斷為CMD,且IMR數值越大,心血管預后越差[7]。

雖然CMD已被學界重視,但目前仍缺乏可靠的生物標志物。5-羥色胺可引起血管收縮和血小板聚集,導致有效循環血流量減少。既往臨床試驗結果表明,血漿5-羥色胺濃度與冠狀動脈舒縮功能障礙呈正相關[8]。另一項研究結果顯示血漿5-羥色胺濃度與TIMI幀數基線值呈正相關[9],而TIMI幀數是反映冠狀動脈血管阻力的指標。這些結果提示,血漿5-羥色胺濃度可能是CMD的生物標志物。

CKD與CMD

流行病學CKD患者CMD的患病率為35.7%[10],研究表明CFR降低往往與估算的腎小球濾過率較低相關[11];CKD患者心絞痛往往更易合并心電圖特異性改變及肌鈣蛋白T(cTnT)升高,而冠狀動脈影像學評估可未見明顯異常即沒有大血管的明顯狹窄[12];維持性血液透析患者CAD發病率高達50%,與透析中出現的心肌頓抑和節段血流量減少相關[13]。

發病機制CKD患者常見的高血壓、蛋白尿、尿毒癥毒素、貧血、骨和礦物質代謝障礙及慢性炎癥狀態可通過一系列特殊機制導致冠狀動脈微血管不良重塑與內皮功能障礙,從而引起CMD。

高血壓 水鈉潴留導致的容量過載,以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活可導致CKD患者發生高血壓。由于腎和冠狀動脈微血管極易受到血壓和血流影響[14],高血壓將會導致血管壁的不良重塑,最終引起CMD。此外,鈉負荷增加是誘發慢性炎癥狀態的因素之一,可影響冠狀動脈微循環[15]。RAAS活化可通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)氧化酶和超氧化物的形成導致冠狀動脈微循環內皮功能障礙[16]。

蛋白尿 1989年Deckert等[17]提出了Steno假說認為,蛋白尿不僅反映腎臟病變,還提示全身內皮微血管功能障礙。大樣本研究表明,微量蛋白尿與肱動脈的內皮依賴性舒縮功能降低有關[18]。既往研究結果提示CKD患者中蛋白尿將導致CFR受損[19]。此外,蛋白尿會導致低蛋白血癥,從而引起心肌等組織水腫、壓迫冠狀動脈微血管,這也是蛋白尿導致CMD的機制之一。

尿毒癥毒素 腎小球濾過不足將導致各種代謝產物的潴留,稱為尿毒癥毒素。根據分子量將其分為小分子(尿素、胺類、酚類),中分子(甲狀旁腺素)及大分子(核糖核酸酶、β2微球蛋白、維生素A)。尿毒癥毒素的積聚會對多個器官產生影響,其對心血管系統的影響最為嚴重。尿毒癥毒素可導致細胞因子分泌增多,刺激慢性炎癥產生[20],抑制內皮細胞增殖并促進其凋亡[21];通過抑制內皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性,減少NO的合成,同時促進內皮黏附因子合成、白細胞趨化、導致細胞外基質膠原合成增多及血管平滑肌增殖[22];色氨酸衍生物可特異性地激活芳香烴受體途徑,引起血管氧化應激[23];糖基化終產物(AGEs)潴留也將引起血管氧化應激[24];循環中三酰甘油升高將引起氧化應激、血管平滑肌細胞增生、內皮功能障礙[25]。上述機制最終導致冠狀動脈微血管的不良重塑。

貧血 CKD患者發生貧血的最主要原因是缺鐵和促紅素分泌不足。此外,血尿、甲狀旁腺功能亢進也可引起貧血。最新研究表明,貧血促進CKD患者CMD的發生[26]。貧血可降低NO生物利用度從而引起內皮功能障礙[27]。NO生物利用度降低可引起血管平滑肌增殖。貧血還可引起超氧化物過載,從而引起冠狀動脈微血管損傷[2]。腎性貧血引起慢性缺氧,將導致低氧誘導因子(HIF)過度激活,從而引起冠狀動脈微血管纖維化[28]和冠狀動脈微血管不良重塑。

骨和礦物質代謝紊亂 腎功能衰竭引起活性維生素D不足,從而導致繼發性甲狀旁腺功能亢進,其結果是循環中鈣、磷、成纖維細胞生長因子23(FGF-23)增多。研究表明,礦物質代謝紊亂與CKD患者心血管死亡率增加有關[2]。Chitalia等[29]的研究提示維生素D缺乏將導致廣泛的內皮功能障礙。與此同時,高磷血癥也能導致廣泛的內皮功能障礙。此外,高磷血癥還將引起血管平滑肌細胞的增殖,從而導致微血管纖維化[2]。值得注意的是,Amann等[30]的研究結果表明高甲狀旁腺素水平可影響單核細胞和成纖維細胞,導致CMD。

FGF-23是由成骨細胞和骨細胞分泌的激素,可抑制腎臟對磷的重吸收,從而有效地降低血磷水平。在CKD患者中,FGF-23不再能維持血磷穩定且高血磷與心血管死亡率增加有關[2]。有研究表明FGF-23水平升高導致NO生物利用度降低及超氧化物過載,從而引起內皮功能障礙[31]。此外,FGF-23增加還能引起細胞因子分泌增多,導致慢性炎癥[32],最終導致CMD。

全身慢性炎癥 慢性炎癥狀態被認為是導致CMD的關鍵因素,因為細胞因子可以直接誘導內皮細胞功能障礙,引起冠狀動脈微血管內皮細胞黏附分子的上調,降低NO的生物利用度,導致血管舒縮功能和纖維化信號的啟動[22]。

CMD的治療進展

大多數合并CMD的CKD患者存在內皮功能障礙,因此積極管理傳統心血管危險因素(如戒煙、控制體重、降壓、降糖、降脂),健康飲食、定期鍛煉、健康的睡眠模式尤為重要?？寡“逅幬锬軠p少微血管阻塞的發生,他汀類藥物能降低血脂水平和炎癥反應,與RAAS拮抗劑聯合使用可有效改善CMD患者的內皮功能和生活質量。硝酸酯類藥物可能會降低心臟后負荷導致灌注壓下降甚至反射性引起RAAS激活,從而刺激冠狀動脈收縮,并且硝酸酯類藥物對冠狀動脈的擴張作用不佳,因此硝酸酯類藥物對CMD的療效較差。既往研究表明,尼可地爾能顯著減少缺血性心臟病患者的心血管死亡率[33],而其對CMD的療效有待進一步研究。在一項小規模研究中,西地那非顯著改善了INOCA患者的CFR[34],提示此類藥物特別是長效制劑伐地那非治療CMD可能有效,但尚需進一步的研究。鈣通道阻滯劑是治療血管痙攣性心絞痛的一線藥物,最新研究表明T型鈣通道阻滯劑可有效防止微血管痙攣。在一項小規模研究中,伊伐布雷定在矯正心率后仍然能顯著改善穩定性冠心病患者的CFR[35],提示此類藥物不僅通過降低心率減少心肌耗氧量來改善心絞痛,對微循環功能可能也有改善作用。CKD合并CMD的患者目前缺乏有效的治療方法,影響了患者的生存質量和預后,控制CKD疾病進展同時早期預防CMD的發生,減少心血管不良事件,因此迫切需要進一步探索有效的治療方法。

小結:CKD患者中高血壓、蛋白尿、尿毒癥毒素、貧血、礦物質代謝障礙和慢性炎癥狀態等因素通過一系列特殊機制導致冠狀動脈微血管不良重塑與內皮功能障礙,從而引起CMD,目前缺乏有效的治療方法。故CKD患者CMD防治的靶點主要針對上述病理生理紊亂。其診斷主要通過PET和帶有傳感器的血管導管等有創手段,仍有待研發更為可靠的生物標志物,以更加早期精確地識別CMD。