6 例太藤丘疹紅皮病樣表現病例臨床及病理分析

李群燕，孔祥君，劉棟，李蕓蕓，王紹崳，李悅，聶振華，張理濤

（1.天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120；2.天津醫科大學總醫院，天津 300052）

太藤丘疹紅皮?。≒apuloerythroderma of Ofuji，PEO）是一種少見的臨床疾病，最早由Ofuji 等描述。PEO 的特征是紅色、棕色或褐色的實性丘疹，皮疹泛發并相互融合而形成瘙癢性的紅皮病樣改變，在腋部、腘窩及腹股溝等皮膚褶皺部位無皮疹或皮疹很少，稱”折疊椅征”（Desk-chair sign）。本研究通過分析6 例PEO 患者的臨床資料、組織病理改變及實驗室檢查，以期提高對PEO 的病因認識、臨床和病理診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月1 日—2021 年1 月1 日期間就診于天津市中醫藥研究院附屬醫院的PEO 患者。納入標準：臨床、組織病理及實驗室檢查資料較完整，臨床表現屈側褶皺部位不受累及的PEO 樣紅皮病改變。排除標準：臨床無典型的屈側褶皺不受累及的“折疊椅征”，或屈側不受累及的特征未能持續存在。根據患者就診時的血常規、生化全項檢查、梅毒血清學指標以及人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體、自身免疫抗體譜等結果，并篩查患有基礎疾病，進一步分析納入病例的病因。共納入PEO 樣表現患者6 例，男性5 例，女性1 例；年齡67～78 歲，平均（65±13）歲；病程20 d～5 年，平均（46±11）個月。本研究患者及家屬均知情同意，且經我院倫理委員會審核批準。

1.2 觀察指標及方法 用2%利多卡因局部浸潤麻醉后，于新發紅斑丘疹處采用標準梭形切口取材。切片染色后觀察組織病理學改變情況，主要觀察表皮改變狀況、是否存在基底細胞液化變性或水皰、血管擴張程度，以及血管周圍炎性細胞的類型及密度。

2 結果

6 例患者均出現了典型的“折疊椅征”以及明顯的瘙癢，外周血淋巴細胞比例均出現下降而嗜酸粒細胞比例升高。2 例有明確原發?。ㄋ幷罴按蟀捫灶愄彀挴彛┑幕颊呶闯霈F明顯的丘疹，而表現為有“折疊椅征”特點的紅斑，其他4 例患者均出現典型的扁平丘疹，病理學改變及實驗室檢查結果見圖1、表1。

表1 6 例患者的臨床特征及實驗室檢查指標結果

圖1 病例1、3 PEO 患者皮損臨床照片

6 例患者中，5 例進行了病理活體組織檢查，除病例5 以新發水皰為標本取材外，其他4 例患者均以扁平丘疹取材，4 例患者病理學表現均出現表皮角化過度、灶性角化不全，部分皮損出現了銀屑病樣增生，真皮淺層血管擴張，膠原增生，血管周圍淋巴細胞浸潤，以及不同程度的嗜酸粒細胞浸潤。病例1 可在局部觀察到淋巴細胞移入表皮現象，但是通過免疫組化染色排除了淋巴瘤。病例1 與病例6中均可見到真皮淺層噬色素細胞分布，提示曾經發生了界面皮炎的病理學改變，但程度可能是輕微的，見圖2。

圖2 PEO 患者組織病理學改變表皮角化過度，灶狀角化不全，棘層增厚，銀屑病樣增生，真皮乳頭血管增生，血管周圍淋巴細胞與嗜酸性粒細胞浸潤。

在6 例患者中，4 例患者采用靜脈輸注糖皮質激素藥物治療，癥狀均得到改善，2 例患者使用口服抗組胺藥物并配合糖皮質激素外用藥物的治療，癥狀也得到了好轉。但是病例5 在6 個月的時間里持續口服甲潑尼龍4 mg/d 控制大皰性類天皰瘡，未再出現典型的“折疊椅征”皮疹分布。病例1 在出院3 個月后因肺炎而死亡，但是并無證據顯示其肺炎與原發腫瘤存在關系，6 例患者的病理學改變和治療方法及轉歸見表2。

表2 6 例PEO 患者的病理特點及治療情況

3 討論

PEO 表現為紅色、棕色或褐色的實性丘疹，皮疹亦沿皮膚張力線分布，并伴有掌跖角化過度。PEO不侵犯黏膜，有劇烈瘙癢。主要發生于老年男性，病程呈慢性過程。

PEO 可能與諸如惡性腫瘤、感染和藥物攝入等潛在疾病以及特應性素質相關；然而，其發病機制尚未清楚。本組第1 例患者有腎透明細胞癌，雖已經手術切除，但是“折疊椅征”樣的皮疹仍然存在，皮疹與患者的腫瘤同時出現，腫瘤的存在很可能是PEO 出現的病因，而在腫瘤切除后皮損持續存在，則提示皮疹的消退會滯后于腫瘤的消失，甚至可能脫離腫瘤因素而獨立存在。Wick 等[1]指出，部分PEO 病例合并腫瘤，且PEO 可能為一種典型的皮膚副腫瘤綜合征，這似乎印證了病例1 的情況。而經過查找文獻，目前尚無明確的腎透明細胞癌伴PEO的報告。

PEO 雖然在皮疹分布上有獨特的特點，然而在皮損形成機制上可能與特應性皮炎（AD）存在部分相同，為以T 淋巴細胞介導的變態反應。大多數PEO患者中觀察到外周血嗜酸粒細胞增多和血清免疫球蛋白E（IgE）水平升高。Teraki 等[2]通過對2 例PEO 研究發現，在PEO 患者外周血中，輔助性T 細胞（Th2）/Th22 細胞數量、T 細胞淋巴細胞相關抗原（CLA）、趨化因子受體4（CCR4）表達，以及血清胸腺活化調節趨化因子（TARC）水平均升高，并與病情變化平行發展。提示皮膚歸巢Th2/Th22 細胞在PEO 的病因中起到了重要作用。

在PEO 的診斷中，臨床特征是有鮮明特異性的，其特征性的屈側不受累及的“折疊椅征”可以為診斷提供有力支持，其診斷價值要高于組織活檢及其他檢查手段，然而PEO 為什么會出現特征性的褶皺部位不受累及的特點，尚缺少有力的解釋。因為根據Teraki 等[2]的研究PEO 的皮疹形成機制與AD有相似之處，但AD 可以出現特征性的肢體屈側受累表現，與PEO 恰恰相反。筆者試圖用“同位不反應”現象去解釋所觀察的病例，即推測在不受累及的褶皺位置可能存在既往的皮膚病，因此改變了褶皺部位的免疫狀態，從而抑制了PEO 皮疹的出現，但是由于缺乏文獻支持，并且6 例患者無法準確回憶褶皺部位的疾病史，所以沒有足夠的證據去支持這種猜想。

PEO 的病理學改變無明顯的特異性表現，其常見組織學特點包括角化不全、不規則的棘層增厚、乳頭瘤樣增生、海綿水腫以及真皮淺層輕度的炎性細胞浸潤，浸潤細胞以淋巴細胞為主，可以見稀疏分布的嗜酸粒細胞與漿細胞。4 例患者印證了這些改變，但由于PEO 的診斷必須排除T 細胞淋巴瘤等皮膚腫瘤，病理學活檢仍有重要意義。

PEO ?？砂榘l多種疾病，其中伴發免疫大皰性疾病的患者并不在少數，本組中第5 例患者合并大皰性類天皰瘡，病理學活檢與直接免疫熒光檢測結果證實了診斷。Hayakawa-Asai 等[3]報告1 例75 歲日本男性PEO 患者合并大皰性類天皰瘡。Ochi 等[4]報告1 例81 歲我國男性患者并發皰疹樣皮炎。故醫者們認為PEO 可能與多種自身免疫性疾病伴發，或者為某些系統性疾病的皮膚表現，這些PEO 應歸入繼發性PEO 范疇。同時也可能由于老年人松弛的皮膚條件促成了一些皮膚病出現屈側不受累及的特點，這也符合PEO 發病多年齡>55 歲的特點，故臨床上可能存在相當數量其他明確的皮膚疾病因老年人皮膚特點而出現PEO 樣特征的情況，應歸入假性PEO 范疇。

在PEO 的治療策略選擇中，準確鑒別PEO 的原發性以及區分繼發性PEO 與假性PEO 非常重要、同時應當積極治療PEO 可能合并的其他疾病。對于原發性PEO 的治療，傳統治療手段包括糖皮質激素外用，系統使用維甲酸類藥物以及窄譜中波紫外線（NB-UVB）的光療。本組中6 例患者，4 例系統使用了糖皮質激素，2 例使用了口服抗組胺藥物聯合外用糖皮質激素，明顯收到良好效果，患者于治療2～4 周后臨床癥狀緩解。除此之外，Allegue 等[5]及Qureshi 等[6]證明系統使用甲氨蝶呤（MTX）治療PEO有效。度普利尤單抗（Dupilumab）是白細胞介素-4（IL-4）/IL-13 單抗，能夠特異性地與IL-4 α 受體亞單位結合，高效阻斷細胞因子IL-4 和IL-13 介導的信號通路。Teraki 等[7]應用Dupilumab 治療2 例口服糖皮質激素治療無效的PEO 患者，Dupilumab 首周起始劑量為600 mg，后續治療為每周300 mg，2 例患者分別在用藥2 個月與4 個月后病情出現明顯緩解，并在減量至每4 周300 mg 后，效果分別維持了9 個月與10 個月。

PEO 可能為一組異質性疾病，臨床診斷有賴于排除其他皮膚疾病，特發性PEO 可能只占診斷病例的少部分。由于老年人皮膚條件的影響，可以造成多種皮膚疾病模擬出PEO 的臨床特點，故鑒別繼發性PEO 與假性PEO 非常重要。PEO 皮損的形成與變態反應機制相關，故治療上可選用抗炎、促淋巴細胞凋亡手段。新型的生物制劑能有針對性地拮抗多種細胞因子的作用途徑，可作為PEO 治療的新手段。