系統性紅斑狼瘡后新發尋常型銀屑病1 例報告并文獻回顧

曲昱穎，劉晨，李樹杰，史冬梅

（1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東濟寧 272600；2.濟寧市第一人民醫院，山東濟寧 272001）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多器官的自身免疫性炎癥性結締組織病。銀屑病是一種免疫介導的系統性慢性炎癥性疾病，二者合并出現在臨床上并不多見?，F報告1 例SLE 確診治療后再發尋常型銀屑病的患者，并對既往國內報告的SLE 合并銀屑病相關病例的臨床表現及可能的發病機制進行匯總分析，以期提高臨床醫生對此類疾病的認識。

1 病例資料

1.1 病例簡介 患者女，32 歲。因反復發熱4 年，軀干、四肢紅斑丘疹、脫屑10 余天，于2021 年1 月18 日來本院門診就診?；颊咦允? 年前自然分娩后出現發熱，體溫最高39 ℃，伴頭痛畏寒，偶有雙膝關節疼痛；患者無皮疹，無明顯咳嗽咳痰。實驗室檢查：紅細胞沉降率（ESR）46 mm/1 h↑，C-反應蛋白（CRP）5.00 mg/L↑，免疫球蛋白A（IgA）2.00 g/L↑，IgM 2.72 g/L↑，IgG 15.9 g/L↑；抗核抗體定量測定＞1∶1 000；補體C3 為0.54 g/L↓，補體C4 為0.088 g/L↓；抗SS-A 陽性抗體（+），抗Ro-52 抗體（+），抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體（+），抗核小體抗體（+），抗組蛋白抗體（+）。診斷為SLE。給予糖皮質激素沖擊聯合環磷酰胺免疫抑制治療2 周，癥狀好轉出院。出院后口服潑尼松每次10 mg，每日1 次，羥氯喹每次200 mg，每日2 次，規律服藥6 個月后自行停藥。停藥18 個月再次復發，遂來本院住院治療，給予甲潑尼龍20 mg 靜脈滴注、每日1 次，治療1 周后癥狀好轉出院。出院后規律口服潑尼松每次20 mg、每日1 次，羥氯喹每次200 mg、每日2 次，后加用嗎替麥考酚酯每次0.5 g、每日2 次，按此方案服藥至今?；颊甙l病及治療時間軸，見圖1。

圖1 1 例32 歲女性SLE 后新發尋常型銀屑病患者發病與治療的時間軸

近10 余天來，患者無明顯誘因出現軀干、四肢、頭面部可見紅斑丘疹、脫屑，見圖2。銀屑病薄膜現象（+），點狀出血征（+），Auspitz 征（+），有輕微瘙癢，皮膚反射式共聚焦顯微鏡（RCM）觀察符合銀屑病改變，見圖3。既往無其他基礎疾病，無銀屑病及SLE 家族史。

圖2 1 例32 歲女性SLE 后新發尋常型銀屑病患者就診時背部皮損特征

圖3 皮膚RCM 鏡下觀察1 例32 歲女性SLE 后新發尋常型銀屑病患者背部皮損特點

皮膚組織病理檢查：表皮角化過度伴角化不全，可見Kogoj 及Munro 微膿瘍形成，結合臨床，符合銀屑病，見圖4。

圖4 1 例32 歲女性SLE 后新發尋常型銀屑病患者皮膚組織病理學表現

實驗室檢查：24 h 尿蛋白定量1.63 g/24 h（正?？贾捣秶?～0.15 g/24 h），ESR 31 mm/1 h（正常參考值范圍0～20 mm/1 h），補體C3 0.67 g/L（正常參考值范圍0.80～1.60 g/L），補體C4 0.093 g/L（正常參考值范圍0.10～0.40 g/L），尿蛋白（+++）。

患者診斷：（1）尋常型銀屑??；（2）SLE，狼瘡腎炎，口服消銀顆粒每次3.5 g、每日3 次；外用地奈德乳膏每次1 g、每日2 次；口服左西替利嗪片每次5 mg、每日1 次；口服甲潑尼龍每次20 mg、每日1 次，口服羥氯喹每次200 mg、每日2 次，口服嗎替麥考酚酯片每次0.5 g、每日2 次。治療6 個月后皮損基本清除，目前患者持續隨訪中。

1.2 文獻檢索 在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、美國國立醫學圖書館（PubMed）中以“SLE/（Systemic lupus erythematosus） and 銀屑病/（Psoriasis）”為檢索詞，同時追蹤相關報道引用的參考文獻，共檢索出2021 年2 月之前國內發表的同時符合SLE 分類標準以及符合銀屑病的實驗室檢查或病理檢查的中文文獻18 篇。

1.3 病例回顧分析結果 18 篇文獻中，符合診斷為SLE 合并銀屑病病例共33 例，加上本文所報告的1 例共34 例，并對以上文獻進行匯總分析。

本研究對SLE 合并銀屑病患者的性別、年齡、銀屑病與SLE 確診間期、銀屑病類型、銀屑病的治療、SLE 的治療及預后進行總結分析，見表1。

表1 34 例SLE 合并銀屑病患者的臨床特點

SLE 合并銀屑病性別構成，男性3 例（8.82%），女性31 例（91.18%）。男∶女=3∶31。該病多發生于成年女性，有20 例患者年齡為21～40 歲，男性患病高峰年齡段亦在21～40 歲，見圖5A。銀屑病先于SLE發病24 例（70.59%），SLE 先于銀屑病發病9 例（26.47%），不詳1 例。銀屑病類型：尋常型22 例（64.71%），關節病型2 例（5.88%），膿皰型6 例（17.65%），紅皮病型1 例（2.94%），不詳3 例（8.82%），尋常型∶關節病型∶膿皰型∶紅皮病型∶不詳=22∶2∶6∶1∶3，見圖5B。銀屑病先于SLE 發病∶SLE 先于銀屑病發病=8∶3，見圖5C。

圖5 國內銀屑病合并SLE 患者的臨床特點

2 討論

2007—2008 年進行的一次我國6 省的銀屑病流行病學調查，結果顯示，銀屑病的患病率為0.47%[18]，與性別無明顯的相關性。本組34 例銀屑病合并SLE 患者，銀屑病的類型以尋常型為主，與單純銀屑病人群的分型占比類似。SLE 國內發病率不足1‰，男女患病比例為1∶9。本研究匯總的34 例患者以女性多見，提示銀屑病合并SLE 的患者也多為女性。

SLE 合并銀屑病在臨床上少見，患者多為銀屑病后再發SLE，SLE 后合并銀屑病極為罕見。這2 種疾病可偶爾伴發，推測是由于其二病有重疊的慢性炎性反應過程、共同的遺傳背景、相似的免疫調節機制。加拿大一項關于SLE 合并銀屑病的單中心研究表明，銀屑病平均在SLE 確診后（8.8±9.0）年被診斷，僅有1 例患者在SLE 之前被診斷為銀屑病，絕大部分患者為SLE 后再發銀屑病[19]，這與國內報告的約有78.8%的患者銀屑病先于SLE 的結論相反。推測或許與種族或不同治療方案有關。國內學者研究表明，漢族人中存在SLE 與銀屑病共同易感基因，如NFKBIA（rs8016947）與IL28RA（rs4649203）[20]、TNFAIP3 與TNIP1[21]、PTTG1 與TRAT6[22]、TYK2 與TRA3IP2[22]等。此共同易感基因提示2 種疾病有相似的發病機制。本研究匯總的34 例患者中，僅有1例患者明確有銀屑病家族史，而SLE 和銀屑病均與遺傳有相關性，其他無家族史的患者是否存在某基因位點的突變還有待進一步研究。

SLE 是一種自身免疫性疾病，其發病機制主要是由于自身反應性B 細胞功能亢進，產生多種自身抗體引起相關器官和皮膚損傷，以及調節性T 細胞（Treg）功能減退、輔助性T 細胞（Th）功能增強促進免疫球蛋白的產生有一定的相關性[23]；而銀屑病是Th17 介導的慢性復發性炎癥性皮膚病。這可能也部分解釋了這2 種合并病，SLE 多早發于銀屑病的原因，但銀屑病先發于SLE 的機制仍需進一步探討。

多項研究表明，白細胞介素-23（IL-23）/Th17軸是SLE 與銀屑病發病機制中的關鍵環節。IL-17在SLE 患者與銀屑病患者的血清中均高度表達[24-26]。IL-17 與IL-17R 結合，介導免疫反應，進一步促進銀屑病與SLE 的發生與發展[27]。Summers 等[28]還證實IL-17A 可促進SLE 患者炎性細胞及自身抗體形成，加重腎臟中免疫復合物的沉積，從而引起以及加重狼瘡性腎炎[28-29]。在銀屑病患者IL-12、IL-23高表達促進Th17 增殖及細胞因子IL-17、IL-22 分泌；在角質形成細胞中，IL-17 可刺激抗菌肽的產生，促進角質形成細胞增殖以及募集中性粒細胞，從而導致銀屑病發生[30]。由于SLE 患者有細胞凋亡缺陷，大量dsDNA 及核糖核蛋白釋放，與自身抗體結合形成核酸免疫復合物，使漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）活化?；罨膒DC 分泌大量的IL-1β、IL-6、IL-23，活化的Th17 分泌大量IL-17[31-32]，IL-17 可與染色質重組復合物結合共同作用于B 細胞，使其增殖并分化成漿細胞并維持生發中心的生成，不斷產生自身抗體，刺激大量炎性細胞生成引起相應的靶器官受損[33]。此外，其還可以分泌大量的干擾素-γ（IFN-γ）促進炎性樹突狀細胞（infDC）的分化，infDC可分泌IL-1β、IL-6、IL-23 誘導Th17 增殖，從而加強上述炎性反應過程[34]。在此，筆者推測SLE 可為銀屑病的發生提供含有大量IL-17 的一個炎性環境，使樹突狀細胞異常激活，打通IL-23/Th17 軸，從而導致銀屑病的發生與發展；同樣，銀屑病也可以為SLE 的發展提供相同的炎性環境，大量的IL-17 聚集使B 細胞功能亢進，進一步誘發或者加速SLE 的發生與發展，見圖6。

圖6 SLE 與銀屑病發病機制模式圖

匯總病例表明，銀屑病先于SLE 發病的病例中，SLE 發病前的銀屑病病程絕大部分（62.50%）都在5 個月～10 年，少數病程較長>20 年（8.33%）；SLE先于銀屑病發病的病例中，所有病例SLE 的病程都在15 d～10 年間。本次報告的病例SLE 后4 年后新發銀屑病，間隔病程時間較短，在相對較短的時間內發生銀屑病可能與所用藥物有關?？梢悦鞔_的是，9 例SLE 后新發銀屑病的病例中，有2 例為激素減量過程中出現了銀屑病，也有報告顯示在治療SLE 過程中，激素減量時誘發了銀屑病。另外，9 例患者中還有1 例為抗瘧藥羥氯喹治療SLE 過程中新發膿皰型銀屑病，國外也有關于羥氯喹誘發泛發性膿皰型銀屑病的病例報告[35]，其具體的發病機制還有待研究，這提示在應用羥氯喹治療SLE 前，應詢問是否有銀屑病史和（或）銀屑病家族史?？笽L-17/IL-23 的生物制劑為銀屑病的治療提供了新選擇；基于IL-17/IL-23 在SLE 發病中的作用逐漸得到公認，拮抗IL-17/IL-23 抗體治療SLE 也已經開始進入到Ⅱ期臨床試驗[36]。筆者認為對于此類合并癥患者的抗IL-17/IL-23 可能將使2 種共病均獲益。

回顧病例發現，34 例患者其中6 例輔助檢查顯示抗SS-A 抗體為陽性，而這6 例患者銀屑病的類型有4 例為膿皰型銀屑病，1 例為關節病型銀屑病?？筍S-A 抗體陽性提示該患者病情較重，且與膿皰型銀屑病的發生有相關性，需要注意及時調整患者的治療方案。有研究表明，抗SS-A 抗體與SLE 光敏性皮疹有關[37]，因此抗SS-A 抗體陽性的SLE 合并銀屑病的患者應禁用中波/長波紫外線治療銀屑病。