食管癌患者血清腫瘤標志物的表達及其與病理特征的關系

孟俊杰， 武晉榮， 程冬明， 郭光偉

（1.山西醫科大學第二醫院心胸外科，太原 030013； 2.山西醫科大學第二醫院腫瘤科，太原 030013）

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，據報道[1]，我國食管癌的患病率近年來不斷上升且呈年輕化趨勢。由于食管癌的早期癥狀不明顯，多數患者確診時已發生遠處轉移而錯過最佳手術時機，導致患者預后不良，影響患者生存時間[2]。研究[3-5]表明，癌胚抗原（CEA）、糖類抗原72-4（CA72-4）及細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）等腫瘤標志物在各種惡性腫瘤發生發展過程中均呈高表達，這為惡性腫瘤的臨床診斷提供了有效的參考依據。為進一步明確CEA、CA72-4、CYFRA21-1 在食管癌腫瘤細胞增殖、分化、浸潤及轉移等各個不同的病理過程中的表達水平及其相關性，本研究通過回顧性分析山西醫科大學第二醫院收治的80 例食管癌患者臨床資料，探討食管癌患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1表達水平及其與臨床病理特征的關系，以期為食管癌患者的診療及病情評估提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2021 年12 月山西醫科大學第二醫院收治的80 例食管癌手術患者的臨床資料，列為觀察組。所有患者均經術后組織病理學證實為食管癌，臨床病歷資料完整，術前均未接受放療、化療及其他輔助治療，排除合并其他惡性腫瘤及自身免疫疾病者。80 例患者中男性48 例，女性32 例；年齡35～75 歲，平均年齡（59.77±10.17）歲；病理分型：鱗狀上皮癌71 例，腺癌9 例；國際抗癌聯盟（UICC）食管癌TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期30 例，Ⅲ～Ⅳ期50 例；浸潤深度：肌層34 例，外膜46 例；淋巴結轉移情況：有轉移43 例，無轉移37 例；腫瘤組織學分化：未分化及低分化患者26 例，中分化及高分化患者54 例。選擇2019 年1 月至2021 年12 月健康體檢志愿者80 名作為對照組，其中男性43 名，女性37名；年齡30～73 歲，平均年齡（57.25±9.89）歲。兩組患者性別、年齡差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。

1.2 觀察指標及檢測方法

觀察指標包括CEA、CA72-4、CYFRA21-1。檢測方法：采集患者入院后次日清晨和健康體檢志愿者體檢當日清晨外周靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1轉速離心10 min 分離出血清，即刻送往實驗室進行檢測。血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 采用化學發光免疫法進行檢測，相應試劑盒均購自賽默飛世爾科技公司（CEA 試劑盒貨號：EY-414-338；CA72-4 試劑盒貨號：EH-1025-434；CYFRA21-1 試劑盒貨號：ET-115-279），儀器為國產化學發光免疫分析儀（BKI1100，山東博科醫療器械有限公司），檢測操作過程均嚴格按照相應使用說明書進行。正常參考值范圍：CEA＜5.0 ng·mL-1，CA72-4＜6.9 U·mL-1，CYFRA21-1＜3.3 ng·mL-1，超出正常值范圍為陽性結果。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料以例和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1間表達水平的相關性采用Pearson 相關分析。P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表達水平比較

觀察組患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1表達水平均高于對照組（P 均＜0.05），見表1。

表1 兩組血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表達水平比較（±s）

表1 兩組血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表達水平比較（±s）

組別nCEA/（ng·mL-1）CA72-4/（U·mL-1）CYFRA21-1/（ng·mL-1）觀察組8010.33±2.1711.49±2.074.26±1.11對照組803.15±0.765.21±1.321.87±0.53 t 值27.93022.88017.380 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 陽性率比較

觀察組患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1陽性率均高于對照組（P 均＜0.05），見表2。

表2 兩組血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 陽性率比較［例（%）］

2.3 血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表達水平與臨床病理特征比較

病理分期Ⅲ～Ⅳ期、組織學中/高分化程度、浸潤外膜及有淋巴結轉移患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 水平均高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、組織學低分化程度、浸潤肌層及無淋巴結轉移的患者（P 均＜0.05），性別、年齡及病理類型間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表達水平與臨床病理特征比較（±s）

病理特征nCEA/（ng·mL-1）t/P 值CA72-4/（U·mL-1）t/P 值CYFRA21-1/（ng·mL-1）t/P 值性別男性48 11.01±2.321.657/0.10111.23±1.961.161/0.2494.39±1.181.093/0.278女性32 10.14±2.2711.78±2.244.11±1.03年齡＜60 歲45 11.21±3.051.905/0.06111.07±3.121.689/0.0954.08±1.421.171/0.245≥60 歲35 10.05±2.1712.14±2.354.47±1.55病理類型鱗癌71 10.21±2.240.462/0.64511.12±1.891.406/0.1644.25±1.270.465/0.643腺癌9 10.58±2.4512.07±2.074.46±1.33病理分期Ⅰ～Ⅱ期 30 6.56±2.08 10.560/＜0.001 5.48±1.12 11.240/＜0.0011.96±0.7212.070/＜0.001Ⅲ～Ⅳ期 50 13.34±3.1218.66±6.356.78±2.11組織學分級 低分化26 7.68±2.177.409/＜0.0015.12±1.36 20.940/＜0.0011.24±0.4525.230/＜0.001中/高分化 54 12.59±3.7525.35±6.879.59±2.36浸潤深度肌層34 8.57±2.255.842/＜0.0019.25±2.176.363/＜0.0012.02±0.8810.860/＜0.001外膜46 12.65±3.5814.33±4.266.13±2.07淋巴結轉移 有43 14.22±3.96 10.740/＜0.001 22.56±5.25 16.490/＜0.0015.97±1.9810.710/＜0.001無37 6.57±1.897.13±2.362.25±0.79

2.4 血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 標志物水平間的相關性分析

經Pearson 相關分析顯示，血清CEA 表達水平與CA72-4、CYFRA21-1 的表達水平無相關（r=0.115、0.231，P 均＞0.05），血清CA72-4 表達水平與CYFRA21-1 表達水平無相關（r=0.103，P＞0.05）。

3 討論

腫瘤標志物是腫瘤細胞發生、發展、浸潤及轉移等病理生理過程中由于基因的異常表達所分泌及合成的生物活性物質，主要存在于腫瘤組織及外周體液中。目前，除影像學、病理學等檢測外，血清腫瘤標志物檢測已成為臨床診斷及預測食管癌等惡性腫瘤的重要手段[6-7]。本研究結果顯示，觀察組患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1等腫瘤標志物表達水平及陽性率均高于對照組，提示CEA、CA72-4、CYFRA21-1 在食管癌患者血清中具有異常高表達，同相關報道[8-9]結果一致。

CEA 是臨床常見的腫瘤標志物，是一種具有胚胎抗原特點的糖蛋白抗原，由內胚層細胞分化而來，在細胞質中形成，通過細胞膜分泌到細胞外血液、尿液、胃液、腦脊液等體液中，在正常人群血清中含量極低。目前，CEA 在乳腺癌、胰腺癌、胃癌、腸癌、肝癌及肺癌等多種惡性腫瘤組織及患者血液中均呈高表達，為惡性腫瘤敏感標志物[10-11]。研究[12]表明，CEA 可作為功能性結腸癌L-選擇蛋白與E-選擇素配體，與結直腸癌細胞轉移及擴散等存在密切的關系。通常情況下，CEA 在食管癌、胃癌等消化系統惡性腫瘤患者血清中的表達水平均高于正常人群，且其表達水平隨著腫瘤體積的增大及晚期轉移等升高。此外，Kang[13]研究發現，CEA 在血清中的表達與腫瘤細胞侵入深度及病理分期有關，在肌層外及病理分期高的患者血清中呈現高表達。本研究結果顯示，CEA 的表達水平在不同性別、年齡及病理類型的食管癌患者血清中差異無統計學意義，而在病理分期Ⅲ～Ⅳ期、組織學中/高分化程度、浸潤外膜及有淋巴結轉移患者血清中的表達水平高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、組織學低分化程度、浸潤肌層及無淋巴結轉移的患者，提示血清CEA 表達水平與食管癌病理分期、組織學分化程度、浸潤深度及淋巴結轉移等病理特征有關，同張才田等[14]相關報道一致。

CA72-4 是相對分子質量為220～400 kDa 的一種高分子質量的黏性樣糖蛋白抗原，是多種惡性腫瘤的重要標志物，在卵巢癌、胰腺癌、胃癌及腸癌等惡性腫瘤中呈高表達[15]。由于CA72-4 對胃癌的特異性高，臨床中也稱為胃癌抗原。石玨等[16]報道，CA72-4 在食管癌患者血清中具有高表達，其陽性表達率及表達水平均高于正常人群，可作為食管癌的輔助診斷依據。本研究中，觀察組血清中CA72-4 表達水平高于對照組，結果同石玨等[16]報道一致。目前，臨床鮮有對于CA72-4 水平與臨床病理特征的相關報道。因此，本研究通過比較CA72-4 在不同臨床病理特征的食管癌患者血清中表達水平發現，CA72-4 在病理分期Ⅲ～Ⅳ期、組織學中/高分化程度、浸潤外膜及有淋巴結轉移患者血清中的表達水平顯著高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、組織學低分化程度、浸潤肌層及無淋巴結轉移患者，表明血清CA72-4 水平與食管癌病理分期、組織學分化程度、浸潤深度及淋巴結轉移等病理特征有關，提示血清CA72-4 水平可在一定程度上反映食管癌的臨床病理特征。

CYFRA21-1 是細胞角蛋白19 的可溶性片段，早期主要用于肺癌的診斷，臨床證實CYFRA21-1 表達水平與非小細胞肺癌病理分期、淋巴結轉移、組織分化程度及腫瘤體積大小等特征密切相關[17]。近年來臨床研究[18-19]發現，CYFRA21-1 在食管癌、胃癌、結直腸癌等消化系統惡性腫瘤組織及血清中具有較高的表達水平，在食管癌、胃癌、結直腸癌等臨床診斷及病情評估中發揮著重要作用。Yajima 等[20]報道，CYFRA21-1 與結直腸癌術后復發及淋巴結轉移密切相關。陳小聰等[21]報道，在不同病理分期的食管癌患者血清中，CYFRA21-1 表達水平存在顯著差異。上述報道結果均提示，血清CYFRA21-1 水平可能與食管癌病理特征有關。本研究結果顯示，病理分期Ⅲ～Ⅳ期、組織學中/高分化程度、浸潤外膜及有淋巴結轉移患者血清CYFRA21-1 水平高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、組織學低分化程度、浸潤肌層及無淋巴結轉移患者，而在不同性別、年齡及病理類型患者血清中的表達水平差異無統計學意義，提示血清CYFRA21-1 水平與食管癌病理分期、組織學分化程度、浸潤深度及淋巴結轉移等病理特征有關。表明CYFRA21-1 可為食管癌的診療及病情評估等提供參考。相關分析結果顯示，血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 間并無相關性，可能與CEA、CA72-4、CYFRA21-1 等標志物各自不同的信號調節通路有關，其表達機制還有待進一步研究。

綜上所述，CEA、CA72-4、CYFRA21-1 等腫瘤標志物在食管癌患者血清中呈高表達，血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 與食管癌病理分期、組織學分化程度、浸潤深度及淋巴結轉移等病理特征有關。對上述標志物進行檢測，可為食管癌患者的診療及病情評估提供指導依據。