膀胱癌根治術后患者出現腸梗阻的列線圖預測模型

安云昭,張 珩,田 野,安凌悅,羅光恒

(貴州省人民醫院泌尿外科,貴州貴陽 550002)

膀胱癌是泌尿外科常見的惡性疾病之一,膀胱根治性切除術結合各種形式的尿流改道術為治療膀胱癌的金標準[1],但術后居高不下的并發癥發生率(可達25%～64%[2-4])仍然困擾著泌尿外科醫師。腸梗阻是膀胱癌根治術后患者的常見并發癥之一,不但延緩患者的術后恢復,也增加了治療花費[5]。因此,如果能夠對接受膀胱癌根治術的患者就術后腸梗阻的發生進行預警,可能對醫患雙方而言都具有重要意義。本文對2013年1月-2018年12月在貴州省人民醫院泌尿外科接受膀胱癌根治術的患者資料進行回顧性研究,分析各因素對于患者術后發生腸梗阻的影響,構建并驗證用于預測術后腸梗阻發生幾率列線圖模型,以期對于臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集回顧性分析貴州省人民醫院泌尿外科2013年1月-2018年12月因膀胱癌行膀胱根治性切除術加尿流改道術的332例患者的臨床資料,排除5例后續接受原位新膀胱術的患者及1例腸梗阻相關數據缺失的患者,共納入326例患者。

1.2 影響因素選擇納入分析的影響因素選擇主要參考國內外對腸梗阻的相關研究[2-10],具體為年齡、性別、手術史、吸煙史、飲酒史、高血壓及糖尿病史、腫瘤TNM分期、術式、手術時間、術中輸液量、術前術后血清白蛋白(術后取術后3 d血白蛋白最低值)、術前血紅蛋白、術后血肌酐(取術后3 d內血肌酐最高值)。

1.3 與胃腸道密切相關的術前及術后處理術前,患者常規接受聚乙二醇電解質散劑行腸道準備;視具體情況決定是否術前口服抗生素;常規補充碳水化合物能量液。術前不常規留置胃管,留置胃管的患者術后24 h內拔出。術后第一天要求患者下床活動并假食促進胃腸道功能恢復。

1.4 術后腸梗阻的診斷本研究納入的患者系因下列情形而被認為發生術后腸梗阻：術后7 d腸道功能仍未恢復且腹痛、腹脹及壓痛等腹部癥狀明顯;術后30 d內,腸道功能恢復后又出現腸梗阻癥狀;體征及計算機斷層掃描(computed tomography,CT)或腹部平片影像學證據提示腸梗阻;或經手術證實為腸梗阻[6]。

1.5 統計學方法

1.5.1影響因素分析 應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。連續變量經檢驗均不符合正態分布,連續變量與有序分類變量采用均數(范圍)描述,采用Mann-Whitney秩和檢驗分析。用單因素及多因素logitic回歸分析來分析各臨床因素與患者術后腸梗阻之間的關系。在多因素分析中采用Forward stepwise選項來選出有統計學意義的變量,P<0.05為差異有統計學意義。

1.5.2建立列線圖模型 使用R 4.1.1中的rms包(http：//www.r-project.org),將多因素logistic回歸模型中對腸梗阻發生存在顯著影響的變量納入模型,并做出評分列線圖。

1.5.3模型的辨識力測評與準確度驗證 該模型的辨識能力根據觀測者操作特性(receiver operating curve,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)判定(范圍為 0.5～1.0,AUC=0.5 為無辨識能力,AUC=1.0 為最佳辨識能力)。此外,該預測模型由1 000次 Bootstrap 隨機自采樣(Bootstrap resample)進行內部驗證以檢測其預測準確度。

2 結 果

2.1 患者一般資料本研究回顧性分析了326例患者的臨床資料,共有65例患者最終被診斷為術后腸梗阻,其中64例為術后7 d腸道功能仍未恢復且患者腹部癥狀明顯,1例為術后30 d內腸道功能恢復后又出現腸梗阻的癥狀并且影像學證實為腸梗阻。對于這些術后腸梗阻患者均采用胃管引流、靜脈營養支持、擴肛等保守療法治療,腸道功能均成功恢復。就本研究納入分析的多個影響因素而言,兩組患者的一般資料的差異無統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 接受膀胱癌根治術患者的一般資料 [例(%)]

2.2 膀胱癌根治術后腸梗阻發生的單因素及多因素分析各臨床數據與患者發生術后腸梗阻的相關性使用單因素及多因素logistic回歸進行分析(表2、表3)?；颊甙l生術后腸梗阻與性別(OR=0.166,95%CI=0.034～0.809,P=0.026)、是否進行淋巴結清掃(OR=1.013,95%CI=1.003～1.024,P=0.011)、術后血肌酐(OR=1.028,95%CI=1.011～1.047,P=0.002)、術后血白蛋白(OR=0.878,95%CI=0.781～0.987,P=0.029)相關。

表2 接受膀胱癌根治術患者的臨床參數與術后腸梗阻的單因素分析

表3 接受膀胱癌根治術患者的臨床參數與術后腸梗阻的多因素分析

2.3 膀胱癌根治術后患者發生腸梗阻的預測模型基于多因素logistic回歸分析結果,構建了術后腸梗阻預測模型(圖1)。

圖1 膀胱根治術后患者發生腸梗阻的預測模型

結合以下指標,即性別、是否行淋巴結清掃、術后血肌酐、術后血白蛋白,每個指標的值都在點標度軸上給出對應分數,將各個指標對應的分數值相加即得出總分,根據總分判斷術后發生腸梗阻的可能性,得分越高的患者發生術后腸梗阻的可能性越大。

2.4 模型的辨識力及準確性基于ROC曲線分析,其AUC達到 0.769(95%CI：0.724～0.802),表示該預測模型具備較好的辨識能力(圖2A)。預測模型的Bootstrap校正曲線顯示模型預測準確度接近理想模型預測度(圖2B)。

A：ROC曲線;B：1 000次Bootstrap隨機自采樣校正曲線,接近理想模型。

3 討論

腸梗阻是膀胱根治性切除術后患者最常見的并發癥之一[3],表現為術后腸道功能恢復時間超過7 d或在短暫恢復腸道功能后又出現惡心、嘔吐、腹脹等腸梗阻癥狀[7],據統計患者膀胱根治性切除術后其發生率約為4%～19%。術后腸梗阻的出現不但會影響患者的術后恢復,增加患者住院時間,也會大大增加患者的醫療費用[2-5]。

腸梗阻的發生機制目前可大致歸納為以下幾點[8]：①手術創傷導致的迷走神經應激造成腸道功能蠕動減弱;②手術麻醉及阿片類藥物刺激腸道阿片類受體導致腸道蠕動的減弱;③全身及腸道固有免疫系統的激活導致炎癥因子的釋放引起腸道蠕動功能減弱;④術中或術后不恰當的補液或未糾正的低蛋白血癥導致的腸道水腫進而造成腸道蠕動功能減弱;⑤腸道連續性被破壞,創傷部位的Cajal間質細胞網絡與腸道神經系統網絡的重新修復延遲所導致的腸蠕動功能恢復受阻;⑥胃腸道激素及神經肽失調導致的腸蠕動功能失調。

因膀胱癌根治術后患者需行尿流改道,除輸尿管皮膚造瘺外,均需要截取腸道組織構建新膀胱或瘺口,而這無疑會加重患者術后腸道功能恢復的負擔。另外,由于膀胱癌根治術操作的復雜性,手術及麻醉時間較長,可能會增加患者術后并發癥的發生[9],但是本研究未提示手術時間是患者術后腸梗阻發生的危險因素,其原因可能是本研究為單中心研究,手術經驗及術后管理一致性較高。國外有研究認為年齡及尿流改道方式是患者發生術后腸梗阻的危險因素[2],但本研究并未得出此結論,原因主要是本中心對于年齡較大、術前一般情況較差的患者通常行輸尿管皮膚造瘺且不進行淋巴結清掃,這種方式并未像其他尿流改道方式一樣涉及腸道手術操作,并且本中心快速康復管理理念可能也是這一現象出現的原因。本研究提示行淋巴結清掃是患者術后發生腸梗阻的危險因素,這可能與淋巴結清掃增加了由淋巴回流障礙導致腸道水腫及局部淋巴液滲出導致區域炎癥反應有關,而這些原因可能增加術后腸梗阻的發生幾率[10]。

本研究發現患者術后血清肌酐升高是術后發生腸梗阻的危險因素,其原因可能在于血清肌酐是反應患者腎功能的重要指標,當肌酐升高時往往意味著腎功能的惡化,腎臟排泄功能的下降有可能會造成體液負荷增加,進而加重腸道水腫,引起腸道蠕動功能的下降;另外炎癥是患者術后腸梗阻發生發展的重要因素。由于術中操作或溫度下降等因素對腸道的刺激,組胺、前列腺素、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)等促炎因子在局部釋放,細胞活性因子可以抑制腸道肌肉的收縮[11];在局部炎癥細胞浸潤發揮作用的同時,全身炎癥反應也在患者術后腸梗阻的發生發展中扮演著重要的角色;術后,血漿中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)及IL-6、IL-8等物質進一步導致腸道局部的炎癥細胞浸潤[12-14],而腎臟的全身炎癥介質清除能力的下降更是不利因素,造成術后腸梗阻的進一步發展,而腸梗阻的進展又使得全身炎癥反應進一步加重,這又增加對腎功能的損害,形成“腎功能惡化-炎癥反應加重-術后腸梗阻-炎癥反應加重-腎功能惡化”這一惡性循環,最終導致術后腸梗阻的發生或加重。

本研究還發現術后血白蛋白水平降低是患者發生術后腸梗阻的危險因素,這與國內外很多學者的研究相符合[15-16]。術前術后血漿白蛋白水平反應患者當時的營養支持狀況,這一指標越低的患者其營養狀況越差,對手術創傷、炎癥的抵御能力也越差。低蛋白血癥極容易造成腸道水腫進而導致患者術后腸梗阻的發生。

本研究在多因素分析基礎上制作列線圖,首次構建了膀胱癌根治患者術后發生腸梗阻的預測模型,該預測模型根據患者的性別、是否行淋巴結清掃、術后血肌酐、術后血白蛋白指標進行打分相加來預測患者術后腸梗阻發生的幾率。Bootstrap校正曲線及ROC曲線顯示的驗證結果表明該模型具有良好的辨識能力及準確度,為臨床醫生提供了一種工具,可能幫助臨床醫生實現對膀胱癌根治術后患者是否發生腸梗阻的預測或評估,改變臨床醫生只能等待患者出現較為嚴重的腸道梗阻癥狀或發生腸功能延遲恢復后才能進行有效臨床干預的現狀,從而幫助臨床對患者進行必要的早期檢測及治療,以更進一步改善患者預后。

本研究亮點是發現了男性、行淋巴結清掃、術后血肌酐升高及術后血白蛋白下降是患者術后發生腸梗阻的危險因素,并以此構建了預測度及辨識能力均較好的臨床預測模型,使用此預測模型評估中得分越高的患者術后發生腸梗阻的可能性越大。本研究中不可忽視的不足首先在于作為回顧性研究,不可避免地存在如數據缺失等統計學上的局限性;其次在于納入的樣本量有限,其中有1例患者因臨床數據缺失未能納入研究,期待以后能有更多的樣本量納入來豐富本研究。