Erdheim-Chester病6例臨床及影像學特征分析

尹永芳，唐永華，梁 妍，陳志仁，費曉春

（1.吉林省人民醫院放射科，吉林長春 130000；2.上海交通大學屬瑞金醫院海南醫院放射科，海南瓊海 571400；3.上海交通大學附屬瑞金醫院病理科，上海 200025）

Erdheim Chester 病(Erdheim-Chester disease，ECD)是一種罕見的、多系統受累的非朗格漢斯組織細胞增生癥，真實發病率尚不明確。近年來，該病逐步被人們認識，由于診斷困難，該病患者常被誤診或診斷延遲。本病患者可存在多系統受累，除骨骼系統外，?？衫奂爸袠猩窠浵到y、腹膜后、腎、心血管、肺、眼眶、皮膚、乳腺、鼻腔黏膜等[1]，最終確診本病則依靠病理學檢查和基因檢測。在診療過程中，影像學檢查對于ECD 的診斷、評估及隨訪至關重要。自1930 年Erdheim 和Chester[2]首次報道ECD 以來，醫學文獻中的相關病例數量不足1 000例[3]，國內大多數都以個案形式報道，且大部分病例為單獨一個部位或一個系統多處部位受累[4]，其影像學表現多以骨骼系統骨質硬化為特點。本研究總結6例資料完整的出現多系統受累的ECD 患者，例數較多，分析其臨床、影像學表現、病理學特征，以增加臨床醫師對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年3 月至2022 年2 月間上海交通大學附屬瑞金醫院住院病例及病理科接收的6 例ECD 患者。主訴以中樞性尿崩、共濟失調、下肢疼痛以及眼眶周黃色斑塊為主。及對其臨床及影像學表現、病理學特征（其中3 例為其他醫院提供病理切片的會診病例）進行綜合分析。

1.2 方法

1.2.1 病理學檢查

蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin,HE）染色和免疫組織化學染色，標本經3．7%中性甲醛液固定、常規脫水、石蠟包埋，4 μm 厚切片，采用EnVision 兩步法行免疫組織化學染色。一抗包括CD34、CD68、S-100、CD1α、Langerin 和AE1/AE3 等均購自丹麥Dako 公司。以已知陽性組織作為陽性對照，以PBS 代替一抗作為陰性對照。CD34、CD68、CD1α、Langerin 和AE1/AE3 等以細胞質和細胞膜棕黃色顆粒狀染色為陽性。S-100以細胞核染色為陽性。所有病理資料均由兩名高年資醫師閱讀分析，當兩者意見分歧時，通過討論達成一致。

1.2.2 基因檢測

采用白片標本類型，利用人類BRAF基因突變檢測試劑盒（廈門艾德生物）進行ARMS-PCR檢測，檢測位點僅為BRAF基因V600E，檢測過程中設置陽性對照、陰性對照，以控制檢測質量。

1.2.1 ECD的診斷標準

ECD診斷需結合病理組織學表現、臨床和影像學特征進行綜合判斷[5]。目前無明確的診斷標準。病理特征性組織學表現為泡沫樣或脂肪沉積的組織細胞浸潤伴纖維化伴Touton 巨細胞，免疫組化CD68 陽性、CD163 陽性、Factor Xllla 陽性、S100 陰性或弱陽性、CD1a 陰性、Langerin 陰性，常常檢測BRAF V600E 突變。臨床表現多以中樞性尿崩、共濟失調、下肢疼痛以及眼眶周黃色斑塊為主要特點。影像表現多以雙側上下肢長骨對稱性骨質硬化為主要特點。

1.2.2 影像學檢查

影像學評估包括病灶、形態、大小、密度或信號、強化特征等。

數字X 線平片攝影檢查采用常規拍攝骨盆正位片，上下肢長骨攝正側位片。CT 檢查采用GE 公司（64 排或256 排）螺旋CT 掃描儀，常規管電壓120 kV，管電流范圍350～550 mA 或自動管電流調試，層厚0．625～3．000 mm，螺距不等；增強掃描采用高壓注射器，劑量范圍60～90 mL，流速3．0～4．5 mL/s。MRI檢查采用西門子公司1．5 T 或3．0 TMRI 掃描儀，掃描序列包括T1 加權成像（T1-weighted image）、T2 加權成像（T2-weighted image）、T2 加權脂肪抑制序列（fat-suppression T2-weighted image）、腦脊液抑制序列（fluid attenuated inversion recovery）、擴散加權成像DWI（Diffusion weighted imaging）、順磁性對比劑增強檢查（T1-weighted image Gadopentetate-dimeglumine）、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging）。

PET/CT檢查采用GE公司（Discovery MI）機型，18F-FDG 的注射劑量為0．1～0．12 mCi/kg，檢查前空腹6 小時以上并確保注射時血糖在11．0 mmol/L 以下。注射后40～90 min 內顯像。顯像參數：CT 電壓120 KeV，電流120～150 mA，層厚3．75 mm，PET 進床速度為1．5 mm/s，掃描范圍顱頂至大腿中上1/3，重建方式為Q．Clear。讀片使用GE（Xeleris 4 DR）工作站。

所有影像學資料均由兩名高年資醫師閱讀分析，當兩者意見分歧時，通過討論達成一致。

2 結果

2.1 臨床表現及累及系統（見表1）

表1 患者臨床資料、臨床診斷及病理診斷Table 1 Clinical data,clinical diagnosis and pathological diagnosis of ECD patients

6 例患者的年齡為11～64 歲，其中4 例患者的年齡為11～33 歲，中位年齡為19．25 歲?；颊叩哪信壤秊?∶1。6 例患者中，2 例以中樞性尿崩起病，其中1 例發病后癥狀加重，出現小腦共濟失調癥狀和飲水嗆咳，另外1例后期出現吞咽困難。3例有皮膚異常（包括1 例頭皮紅皮疹伴瘙癢及輕度脫發，雙側下瞼內眥處出現米粒大小黃色贅生物和1 例銀屑病并伴有骶部皮膚破損滲出）；2 例肘關節疼痛和1例雙下肢疼痛，均出現運動后加重；1例出現食欲減退、雙下肢水腫、全身無力癥狀；1 例左上腹觸及腫塊。

6 例均行X 線平片攝影或CT 檢測，3 例行MRI檢查，3 例行PET/CT 檢查，這些影像檢查在病例診斷之前，診斷為朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis,LCH)4 例，小腦共濟失調2例，皮膚黃色肉芽腫1例，其他未作出明確臨床診斷。6例有5例累及骨骼系統，5例累及皮膚和皮下軟組織、5 例累及中樞神經系統，2 例累及心血管系統，2例累及呼吸系統，1例累及腹膜后間隙，1例累及腎臟。

2.2 病理學及基因檢測

6 例患者均經病理診斷為ECD，包括1 例ECD合并LCH 即混合型ECD-LCH。6 例中4 例患者行基因檢測，其中2 例患者存在BRAFV600E 基因突變，2 例BRAFV600E 基因陰性；1 例為ECD 合并LCH即混合型ECD-LCH，為較典型病例（見圖1）。

圖1 右側上臂腫塊病理檢查結果Figure 1 Pathological examination findings of right upper arm mass

圖2 病理結果Figure 2 Pathological findings

病理組織學特點為泡沫樣或脂肪沉積的組織細胞浸潤伴纖維化、Touton 巨細胞、免疫組化CD68 陽性、S-100-陰性或弱陽性、CD1a 陰性，即不表達朗格漢斯細胞標志物CD1a 還有langerin，不存在Birbeck 顆粒，S-100 罕見陽性。由于ECD 的確切病因尚不清楚，過去研究者們已發現大多數ECD 患者體內存在BRAFV600E 突變，因此本文6例中，4 例均進行基因檢測，其中2 例發現存在BRAF V600E 突變。

2.3 影像學表現

2.3.1 皮膚及皮下軟組織

6 例患者中3 例的PET/CT 檢查結果存在異常，其中1 例表現左眼近外眥高代謝灶，1 例表現后頸部及背部皮膚增厚且高代謝，1 例表現右側頸后皮下小結節高代謝（見圖3）。

圖3 皮膚及皮下軟組織病變PET/CT圖像Figure 3 PET/CT findings of subcutaneous soft tissue lesions

2.3.2 中樞神經系統

6 例中2 例垂體受累，MRI 均顯示垂體柄增粗且明顯強化，神經垂體未見顯示，其中1 例PET/CT顯示垂體低代謝（見圖4a、4b）。2 例腦組織受累，1例MRI 示小腦蚓部萎縮，另一例MRI 示腦內多發T1WI 稍低信號，18-FDG-PET/CT PET 示代謝減低，SWI磁敏感序列示多發低信號（見圖4c）。

圖4 垂體MRI和PET/CT圖像Figure 4 MRI and PET/CT findings of Pituitary lesions

2.3.2.1 垂體

2 例受累（2/6），均有中樞性尿崩癥，MRI 顯示垂體柄增粗且明顯強化，神經垂體未見顯示，其中病例2PET/CT顯示垂體低代謝（見圖5～6）。

圖5 小腦病變CT、MRI和PET/CT圖像Figure 5 CT,MRI and PET/CT findings of cerebellar lesions

圖6 骨骼系統X-ray、MRI和PET/CT圖像Figure 6 X-ray、MRI and PET/CT findings of bone lesion

2.3.2.2 腦組織

2 例受累（2/6），病例1 MRI 示小腦蚓部萎縮，病例2 MRI示腦干、右側小腦中腳、雙側小腦、雙側基底節區、右側側腦室體旁見多發斑片狀T1WI 等和稍低信號，T2 FLAIR 部分病灶高信號，增強掃描部分病灶片狀強化，18FDG-PET/CT PET 示垂體柄上段、雙側小腦半球、左側背側丘腦、右側枕葉、不均勻代謝減低；腦橋背蓋部代謝增高（左側明顯），SWI 磁敏感序列示雙側小腦中腳、雙側基底節區、雙側側腦室體旁多發低信號影，陳舊性出血灶或重金屬沉積可能（見圖4）。

2.3.3 骨骼系統

1 例患者X 線和CT 呈典型表現，為骨盆、雙下肢股骨及脛骨以對稱性骨質硬化為主。4 例患者呈非典型表現，2 例的MRI 圖像均表現為上或下頜骨、顱底部分骨質T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號，DWI 信號略高，增強后強化，其中1 例患者PET/CT 顯示全身多發溶骨性骨質破壞伴高代謝，椎體攝取增高，SUV max 為15．2～17．1（見圖5），1 例患者的X 平片攝影結果呈假陰性，PET/CT檢出非長骨的多發高代謝新發病灶，全部病例共檢出累及上下頜骨病灶3 例患者，其中1 例右側顳下頜關節示溶骨性骨質破壞（見圖6）。

2.3.4 其他部位

6 例患者中腎臟、胸部、心血管受累受累均為1 例，CT 表現分別為腎竇軟組織密度、右肺下葉實變、心包積液；另外1 例為左側腹膜后腫物，左腎靜脈受壓（見圖7）。

2.4 隨訪

中位隨訪時間為1-3 年，2 例疾病無進展，1 例死亡，死亡原因為呼吸系統衰竭，3 例疾病進展，其中1 例共濟失調及尿崩癥，1 例吞咽困難加重，2 例CT檢查顯示左上腹膜后腫塊及胸部腫塊均增大。

3 討論

ECD 是一種罕見的非朗格漢斯組織細胞增生癥，為多系統受累疾病。以往對本病的認識不足，多年來關于ECD 是一種炎癥性疾病還是一種克隆性疾病一直爭論不休[5]。近年來隨者遺傳學、分子以及功能學的進一步研究，命名與病理基礎之間的闡述逐漸清晰[6]。2015 年，美國血液年會將ECD、幼年性黃色肉芽腫和LCH 重新定義為一種炎癥性髓系腫瘤[7-8]。直到2017 年，世界衛生組織淋巴瘤分類修訂版中，對T 細胞非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和組織細胞/樹突狀細胞腫瘤的分類做出了一些重大改變，指出ECD 屬于朗格漢斯（L）組[2]。這些變化對ECD 的診斷、預后、治療和臨床研究方案標準的確立具有非常重要的意義。

3.1 ECD患者的年齡和性別特點

以往報道認為，ECD 最常見于成年男性，平均診斷年齡為50～60 歲，男性發病率約為女性的3倍[9-10]，兒童少有報道。但研究的6例患者中有4例的年齡范圍為11～33 歲，中位年齡為19．25 歲，其中病例1為11歲的男性患兒，實為罕見。

3.2 ECD的影像學特征

多系統受累是ECD 的特征，可區分為骨骼系統累及與骨骼外系統累及。

3.2.1 骨骼系統累及

累及骨骼系統時，在X 線平片及CT 圖像上可分為2 種表現，特征性和非特征性，特征性表現為雙側上下肢長骨對稱性骨質硬化，非特征性表現為扁平骨溶骨性骨質破壞變[11-13]，例如顳下頜關節區溶骨性破壞。ECD 的骨質病變特點為骨質硬化與溶骨性改變并存，骨質硬化和溶骨性改變在MRI圖像上均表現為T1WI 低信號，對照病理考慮與組織細胞浸潤、替代正常脂肪骨髓及相關纖維化有關；T2WI信號因所含纖維以及水腫程度的不同而表現為低、中、高信號，骨質硬化為低/中信號，本研究中患者的溶骨性改變呈高信號。18F-FDG-PET/CT 檢查可以進行SUVmax 定量測定，為進一步支持惡性腫瘤的診斷提供重要線索。本研究中，病例2 的上下頜骨放射性攝取增高，與Arnaud等[14]報道的37例ECD患者中上頜竇59%受累結果相似。

ECD 骨骼系統受累常需與LCH 鑒別。LCH 多發生于兒童和青少年,主要為溶骨性骨質破壞為主，好發額骨及頂骨，上下頜骨、四肢、骨盆和肩胛骨也可受累，骨膜反應及骨質硬化少見，病變修復期周邊可有不同硬化，軟組織腫塊形成的范圍大于骨質破壞范圍[15]。

3.2.2 骨骼外系統累及

ECD可累及的骨骼外系統包括中樞神經系統、皮膚及皮下軟組織、眼眶、肺或胸部、心血管系統、腹膜后等部位。

3.2.2.1 中樞神經系統累及

ECD 患者最常見的神經體征是小腦綜合征和錐體束綜合征[16]。本研究中，病例1 和病例2 癥狀體征為小腦共濟失調和中樞性尿崩癥，前者CT、MRI 影像表現為小腦萎縮和T2-FLAIR 序列多發高信號，可能與大腦產生的較輕的纖維化反應有關；T1WI 增強部分病灶強化，可能與血腦屏障誘導的變化有關[17]，后者MRI 表現神經垂體T1 高信號消失，垂體柄增粗強化，18F-FDG-PET/CT 放射性攝取減低。Cohen 等[18]報道，以上垂體病變考慮為腫瘤性病變或神經退行性改變。本研究中，患者病灶的臨床檢查定位與其影像學表現一致。另外，病例2的病灶在SWI序列圖像上表現為多發低信號，推測為陳舊性出血灶或重金屬沉積可能。

3.2.2.2 皮膚及皮下軟組織、眼眶累及

黃色樣瘤或黃色肉芽腫性病變是ECD 最常見的皮膚表現，通常影響眼瞼或眶周間隙[16]。本研究中，病例2 和病例6 具有典型的眼眶或眼瞼黃色肉芽腫性病變，這與Diamond EL 等報道1/3的ECD 患者存在皮下黃色斑塊，最常見于眼瞼的報道相似[11]。在PET/CT 圖像上，ECD 皮下軟組織累及表現為皮下軟組織放射性濃聚灶，通過PET/CT 檢查可以較常規影像學檢查檢出更多病灶。

3.3.2.3 肺或胸部累及

文獻報道顯示，ECD患者肺部受累的發病率不一[19-20]。ECD 肺或胸部累及常表現包括縱隔浸潤、胸膜增厚/積液、小葉中心結節影、磨玻璃影或肺囊腫[21-22]，但本研究病例均并未見以上征象。

3.2.2.4 腎及腎周累及

2015 年美國血液年會提到的“hairy kidney”即“毛腎”，CT 表現為腎周脂肪密度浸潤。Vaglio 等[23]報道，ECD 通常影響腎周區、腎盂和近端輸尿管。Cohen-Aubart 等[24]報道，腎/腎周病變可能被誤診為黃色肉芽腫性腎盂腎炎。本研究中，病例2 患者的CT 檢查顯示，其腎竇軟組織密度與以往毛腎報道描述較為一致，但最終還需病理確診，但本次未在此次穿刺進行病理檢測，因此此結論有待今后進一步論證。

3.2.2.5 心血管系統累及

本研究中，ECD累及心血管系統僅表現為出現心包積液，未檢出其他異常表現。文獻顯示，主動脈鞘為ECD 的典型影像特征之一，表現為軟組織影呈“鞘樣”包饒主動脈。但本研究的6 例患者均未見到以上表現，因此需要未來積累更多病例進一步研究和探討。

ECD 骨外系統病變需與LCH、Rosai-Dorfman病相鑒別，當累及中樞神經系統時有鑒別診斷意義。Fan 等[25]最新報道，成人LCH 累及中樞神經系統的典型特征是內分泌紊亂，放射學表現僅限于下丘腦、垂體軸。ECD 和Rosai-Dorfman 病累及中樞神經系統則是主要累及腦膜的多發性腫瘤病變，而血管受累是ECD 的影像學特征，且與其預后不良相關。

3.3 ECD的病理特征

ECD特征性的組織病理學表現為，泡沫狀或富含脂質的組織細胞被纖維組織或黃色肉芽腫包繞，反應性小淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞經?；祀s其中；免疫組化檢測顯示，其表達CD14、CD68、CD163、Xii 因子和Fascia 蛋白，不表達朗格漢斯細胞標志物CD1a 和layering，不存在Birbeck 顆粒，S-100罕見陽性[22]。最終還應對活檢標本采用基因面板或第二代測序技術進行分子檢測，以識別BRAFV600E 和其他相關基因突變。近年來，ECD 診斷率的增加主要與病理科、放射科及臨床醫師對本病的認識大幅度提高有關。

3.4 ECD患者合并髓系惡性腫瘤的風險

一項國際回顧性研究指出，ECD患者髓系惡性腫瘤的發病率遠高于一般人群50%～70%患者合并惡性腫瘤，中老年常見，中位數發病年齡約50～60歲[26]，且ECD 合并髓系腫瘤的患者診斷出ECD 時的年齡更大。本研究中病例5 合并腹膜后來源腫瘤，病例6 合并肺腺癌，這2 例患者的年齡分別為54 歲、64 歲，與之前報道研究結果高度一致。根據2017 世界衛生組織對淋巴瘤分類的修訂版以及以往的研究，這2例病例為ECD 合并腫瘤的理論提供了一定的相關證據。

總之ECD 是一種罕見的多系統受累非朗格漢斯組織細胞增生疾病，目前認為是一種髓系祖細胞惡性腫瘤，其診斷時需綜合組織病理學、臨床和影像學檢查結果做出綜合判斷[26]，多種影像學檢查可以提供更多本病診斷和鑒別診斷的信息，其中PET/CT 檢查有助于評價全身多系統受累的范圍。各級醫生應提高對ECD 的臨床及影像學認識，有助于臨床早期診斷和治療。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準，所有患者行CT、MR、18F-FDG-PET/CT均簽署知情同意書。

作者貢獻/Authors’Contributions

陳志仁和梁妍主要負責數據的收集、初步統計,并進行文章起草和初稿的撰寫;尹永芳和唐永華設計了這項研究,并指導文章的撰寫和修改;費曉春對病理數據進行進一步分析、解釋。全體作者對文章進行了修改。