尿路上皮癌的臨床病理學特征

周曉蝶，陳巍魏, 余 波, 王 璇，王建軍，石群立，饒 秋，鮑 煒

（1.南京大學醫學院附屬金陵醫院/東部戰區總醫院 a.病理科；b.腫瘤內科，江蘇南京 210002；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院病理科，江蘇南京 210008）

尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是高發的惡性腫瘤之一，其可發生于下尿路（膀胱和尿道）或上尿路（腎盂和輸尿管）。膀胱尿路上皮癌（urinary bladder urothelial carcinoma, UBUC）占UC 的90%～95%，是最常見的尿路惡性腫瘤。上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）并不常見，只占UC 的5%～10%。由于UTUC 相對少見，目前UTUC 患者的治療主要參考UBUC 的治療方案。

但實際上，UTUC 和UBUC 的臨床預后和治療有所不同?？傮w來看，UTUC 惡性程度較高，約三分之二的UTUC 在確診時已處于進展期，而診斷時處于進展期的UBUC 僅占15%～25%[1]。UTUC 在70～90 歲人群中的發病率最高，且男性發病率是女性的3 倍[2]。pT2、pT3腫瘤的5 年癌癥相關生存率低于50%，pT4腫瘤的5 年癌癥相關生存率不足10%[3]。根治性膀胱切除術(radical cystoprostatectomy，RCP)+雙側盆腔淋巴結清掃+尿流改道是肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）的標準治療方法。根治性腎輸尿管切除術（radical nephroureterectomy，RNU）是目前治療UTUC 的金標準，手術切除范圍包括患側腎臟、腎周脂肪、輸尿管全長及膀胱袖狀，旨在完整切除腫瘤的同時減少術后復發的可能，從而提高患者的遠期預后。在UTUC 和UBUC 治療方案中，含順鉑聯合化療被認為是晚期轉移性疾病患者的標準治療方法。

目前國內對UBUC和UTUC的臨床病理及其相關性研究較少，本研究回顧性分析UTUC 與UBUC患者的臨床病理特征及其差異性，并對術后總生存率（overall survival,OS）的相關因素進行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機篩選2017 年5 月至2020 年2 月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院收治的80 例行RCP 術后的UBUC 及35 例RUN 術后的UTUC 患者。35 例UTUC 包括腎盂腫瘤有16 例（45．7%），輸尿管腫瘤有17 例（48．5%），多灶腫瘤有2 例（5．7%）。UBUC/UTUC 納入標準為符合以下所有條件：接受開放或腹腔鏡RCP 術/RUN 術；病理類型為UC。本研究排除標準為存在以下任意情況：臨床資料不完整；術前出現遠處轉移；術前接受輔助化療或放療；UBUC 伴有UTUC 病史或合并UTUC；UTUC 伴有MIBC病史或合并MIBC。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標

為研究行根治手術的UBUC及UTUC患者的臨床病理特征及影響其預后的獨立危險因素，回顧性研究的指標包括以下幾類。①臨床指標，包括患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤位置；②治療指標，包括手術方式（開放、腹腔鏡、機器人輔助）、術中淋巴結清掃、術前CTU 及術后輔助化療；③病理指標，包括病理分級、分期、淋巴結轉移、腫瘤大小、腫瘤形態、單灶/多灶、伴有原位癌、病理學類型、神經侵犯、血管侵犯及切緣陽性。④隨訪情況，隨訪方式包括電話隨訪、門診隨訪和住院隨訪，隨訪截止時間為2022 年1 月1 日。本研究中，患者術后腫瘤病理學報告均由南京大學醫學院病理科高年資醫師，按照2016 版WHO 泌尿系統及男性生殖器官腫瘤分類標準進行診斷。

1.2.2 病理分級及分期診斷標準

UBUC 及UTUC 的TNM 分期依據第8版美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）膀胱腫瘤、腎盂、輸尿管腫瘤分期系統；病理組織學分型依據2016 版WHO 泌尿系統及男性生殖器官腫瘤分類（膀胱）。

2 結果

2.1 UBUC及UTUC的臨床病例學特征及差異

本研究共納入115 例UC 患者，包括97 例（84．4%）男性和18例（15．6%）女性，男女比約為4．7∶1。60 歲以下的患者有16 例（13．9%），60 歲及以上患者有99 例（86．1%），中位年齡為69 歲（四分位數范圍IQR 36～88）。術后病理發現71 例（61．7%）處于Ⅲ/Ⅳ期，高級別UC 占95．7%，其中41 例（35．7%）示高級別UC 伴各種分化，神經侵犯29例（25．2%），血管侵犯43 例（37．4%）。共有88 例患者行淋巴結切除術，其中27例淋巴結轉移（見表1）。

表1 UBUC和UTUC的臨床病理特征Table 1 Clinicopathological features and differences between UBUC and UTUC

續表1

相比UBUC，UTUC 女性發病率更高，而UBUC則更易發生神經侵犯，及血管侵犯、伴發原位癌（見表1）。相對于UTUC，大多數UBUC（91．6% 比42．9%）都進行了淋巴結清掃術，UBUC、UTCU 中位淋巴結數量分別為13（1～34）、4（1～16）。淋巴結轉移例數分別為22 例（30．2%）、5 例（33．3%），均約占其總數的三分之一，差異無統計學意義（P=0．807）。相對UTUC，UBUC 處于進展期（Ⅲ、Ⅳ期）比例有更高趨勢（63．8%比57．1%,P=0．502），差異無統計學意義。

病理類型上，約有超過1/3 的UBUC（32 例，40．0%）伴有各種分化，而在UTUC 僅有約1/4（9例，25．7%）。UBUC 伴微乳頭分化（10例，31．3%）、鱗狀分化（8 例，25．0%）和腺樣（4 例，12．6%）分化較多；而UTUC 的組織學變異型主要為差分化癌（3 例，33．3%）、肉瘤樣型（2 例，22．2%）及神經內分泌分化（2 例，22．2%），差異具有統計學意義（P=0．004）（見圖1）。而在年齡、有無吸煙史、臨床分期、單/多灶、淋巴結轉移等特征方面，組間差異無統計學意義（見表1）。

圖1 UC伴各種分化（HE,×200）Figure 1 UC with various differentiation(HE,×200)

2.2 UBUC和UTUC的預后比較

115 例患者中，有42 例患者失訪，中位隨訪時間為32．5 個月（1～54 個月），有17 例死亡（17．2%）。Kaplan-Meier 曲線顯示，總人群的3年OS為76．2%，UTUC 患者的OS 略高于UBUC（81．8%比73．8%），但差異尚無統計學意義（P＞0．05）（見圖2）。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curve

單因素Cox 分析中，神經侵犯、血管侵犯、臨床分期、淋巴結轉移是UC 患者OS 的顯著危險因素（P＜0．05），而UC的腫瘤位置（UBUC比UTUC,HR=0．702）不是UC患者OS的顯著危險因素（P=0．536）。納入變量后，行多因素Cox 分析發現，血管侵犯（HR=1．607,P=0．035）和神經侵犯（HR=3．646,P=0．024）是UC患者OS的獨立預后因素（見表2）。

表2 115例UC患者根治術后總生存率的危險因素分析Table 2 Analysis of risk factors for overall survival after radical operation in 115 UC patients

3 討論

3.1 UC的流行病學特征

UBUC 與UTUC 雖然在組織形態學上有相似之處[4]，但75%～85%的UBUC 患者表現為非浸潤性，而非浸潤性的UTUC 只有1/3。此外，在一些分子研究中發現UBUC 與UTUC 之間也有不同。UBUC好發于老年人，中位患病年齡約為70 歲。隨著年齡的增長，UBUC 的發病率也隨之增加，發病率高峰在70～90 歲[5]。本研究UBUC 和UTUC 患者的中位年齡分別為69 歲、68 歲，較文獻報道的略微年輕。發達國家UBUC 的發病率更高。相比之下，由于血吸蟲病的流行，在一些非洲和亞洲國家，膀胱鱗狀細胞癌的發病率很高[6]。吸煙顯著增加了UBUC 和UTUC 的發生風險，并且在某些人群中吸煙致UBUC 的風險提高了一倍[7]。本研究中，有吸煙史的比例不論在UBUC 還是在UTUC 中都較低（分別為21．2%、8．6%），且差異無統計學意義。

3.2 UC的病理學類型

尿路上皮覆蓋泌尿道從腎內集合系統、輸尿管、膀胱到尿道。尿路上皮的基底干細胞增殖并分化為管腔細胞，最后是傘細胞。在這個成熟過程中，UC 可以產生于每個細胞的表型。因此，UC 具有廣泛的表型和不同的組織形態學特征[8]。2016年世界衛生組織泌尿系統和男性生殖器官腫瘤分類不超過13 種不同的組織學變異[9]。一些組織學變異與不良預后相關[10]。然而，目前的臨床管理受這些不同形態學類型的影響很小。雖然組織學變異主要應用于UBUC 的組織學特征，但也被用來描述UTUC。大部分UBUC 為單純或經典的UC，1/3則伴有組織學變異[9]，而伴有組織學變異常與高級別及局部晚期相關[11]。相比之下，在UTUC 中，只有1/4 存在組織學變異[12]。與UBUC 一致，UTUC 的組織學變異型與腫瘤的侵襲性相關，是不良預后的獨立危險因素[13]。本研究中伴有各種分化的UBUC超過1/3（32 例，40．0%），而UTUC 則有約1/4（9 例，25．7%），基本與文獻報道一致。Zamboni 等[14]研究了1 610 例UTUC 患者，發現其中只有9%為組織學變異型，而微乳頭分化、鱗狀分化及肉瘤樣癌的發生率較高，分別為5．0%、2．0%、1．0%；微乳頭變異型是唯一與腫瘤復發相關的危險因素，而肉瘤樣變異型患者的預后最差。另有一項關于我國UTUC 的研究顯示，417 例UTUC 患者中有90 例為組織學變異型（21．6%），其中伴鱗狀分化48 例(11．5%)、腺樣分化15例(3．65%)、肉瘤樣分化6例(1．4%)、小細胞神經內分泌分化4 例(1．0%)、漿細胞樣4 例(1．0%)[15]。而本研究的35 例UTUC 患者中，9 例（25．7%）伴組織學變異，其中差分化癌3例（8．6%）、肉瘤樣分化2例（5．7%）及神經內分泌分化2 例（5．7%）。Lopez-Beltran 等[16]總結了UBUC 的組織學變異型的相關特征，其中關于其發生率提到如下：鱗狀分化，定義為存在細胞間橋或角化，發生在大約20%～40%的UBUC；腺樣分化比鱗狀分化少見，可能存在于約6%～18%的UBUC 中；微乳頭變異型則為2%～5%。本研究結果顯示，80 例UBUC 中，32 例（約40．0%）伴組織學變異型，其中伴微乳頭分化（10例，12．5%）、鱗狀分化（8 例，10．0%）和腺樣分化（4例，5．0%）多見。本研究中，不論是UBUC 還是UTUC 患者，伴組織學變異型的發生率與文獻報道較為一致，但主要類型不甚相同，這可能與不同病理學專家觀察的差異及本研究納入的UTUC 樣本量較少有關。

3.3 UC的臨床分期及預后

UC 的臨床分期可指導治療方案選擇，并可提示患者預后，至關重要。目前的分期方法可以幫助識別局限性或轉移性疾病的患者，但存在其局限性。UTUC 分期在很大程度上與UBUC 相似，差異很小。UTUC 的惡性程度較高，只有1/3的UTUC 患者在確診時處于非進展期（＜pT2），而UBUC 患者在確診時處于非進展期的比例則約為75%左右[17]。但也有文獻報道顯示，更多比例的UBUC 患者在確診時已處于在進展階段（≥pT2），且與男性患者相比，女性患者的存活率較低，相反在UTUC 中沒有觀察到這種差異[18]。本研究結果顯示，相對UTUC，UBUC 患者中處于進展期（≥pT2）的比例有更高的趨勢，但差異尚無統計學意義[51 例（63．7%）比20 例（57．1%），P＞0．05]，這可能與種族人群及樣本選擇有關。有報道顯示，7 852 例UTUC 患者中有1 004例（12．79%）伴發原位癌；薈萃分析顯示，伴發原位癌與RUN術后的預后更差有關，是UTUC一個獨立的預后風險因素。而伴發原位癌與RCP 術后的預后無關，不是UBUC 獨立的預后風險因素[19]。本研究結果顯示，UBUC 伴發原位癌的比例為23．7%，而UTCU的則為2．9%，伴發原位癌不能作為UC 獨立的預后因子。UTUC 伴發原位癌的比例明顯低于文獻報道的比例，可能與樣本量少有關。

與膀胱原位癌相比，上尿路原位癌的進展率更低、生存率更高，但除此之外UTUC相較UBUC預后更差[20]。而又有研究數據顯示局部侵襲性UC 在上尿路和下尿路的臨床表現不同，UTUC 預后優于UBUC，并且淋巴結轉移對UC 的臨床預后有顯著影響[21]。本研究預后結果顯示UBUC 及UTUC 的預后并無明顯差異，淋巴結轉移及腫瘤位置對UC 的預后也并無顯著影響，而血管侵犯和神經侵犯是UC 患者OS 的顯著預測因子。因關于兩者預后的報道相對較少且結論并不一致，可能需要更大樣本、長期的研究才可能對兩者的預后情況達成共識。

3.4 UC根治術后淋巴結轉移情況

據估計，接受根治性手術的UBUC 或UTUC 患者中有1/4 存在淋巴結轉移，故對于接受RCP 的患者，建議采用擴大的盆腔淋巴結清掃方式，以有效提高預后和治療效果；對于UTUC 患者的淋巴結切除術的建議目前尚不明確，但需要根據2 種公認的模板之一進行完整的切除，以最大限度地改善患者的預后[22]。接受擴大淋巴結清掃術的UBUC 患者，其腫瘤分期pTa、pTis、pT1、pT2、pT4、pT4時的淋巴結轉移率分別為0、2%、4%、14%、35%和52%[23]。淋巴結轉移不良的生存預后相關，N0期和N1期患者的10 年癌癥特異性生存率分別為66．9% 和28．8%[23]。

值得注意的是，與UBUC 相比，UTUC 患者在診斷時似乎有更高的淋巴結轉移負荷。在加拿大1 029 例接受RUN 治療的患者隊列中，26．8%的患者接受了盆腔淋巴結清掃術，其中27．9%發生淋巴結轉移[24]。本研究中UTUC 患者的淋巴結轉移率（33．3%）也有高于UBUC 患者（30．2%）的趨勢，但差異尚無統計學意義，而值得注意的是，本研究中該比例均高于文獻報道的1/4。Crozier等報道了353例接受RCP 和淋巴結清掃的患者，結果顯示，清掃淋巴結＞15 個可明顯改善患者的腫瘤特異性死亡，強調清掃淋巴結數量越多，患者的生存率也越高[25]。本研究UBUC 患者的中位淋巴結清掃數量為13 個（1～34 個），清掃數量＞15 個淋巴結的患者有31 例（42．5%）。本研究中91．3%的UBUC 患者都進行了淋巴結清掃術；而UTUC 患者中只有15 例（42．9%）進行了淋巴結清掃，包括2 例Ta期至T1期患者及13 例T2期及以上的患者，其中5 例（33．3%）患者經病理證實存在淋巴結轉移，均為T2期以上的患者。臨床實踐中經常忽略UTUC 淋巴結清掃術的重要性，并對其應用仍存在一定的爭議。目前歐洲泌尿外科指南推薦，對T2期及以上的UTUC 患者進行區域淋巴結清掃，但實際上在臨床實踐中，外科醫師對患者及其腫瘤特征的評估是選擇是否行淋巴結清掃術的關鍵。Roscigno 等[26]的研究發現，當淋巴結清掃數量＞7個時，可明顯改善T2期以上UTUC患者的生存率。本研究結果顯示，UTCU 患者的中位淋巴結清掃數量則為4 個（1～16 個），數量相對較少。

綜上所述，本研究顯示UBUC 與UTUC 的臨床病理特征相似，主要區別在于：①相較于UBUC，UTUC 患者中女性的構成比明顯高于男性；②UBUC 患者更易發生神經侵犯及血管侵犯、伴發原位癌；③UBUC 的組織學變異型主要為微乳頭分化、鱗狀分化和腺樣分化，而UTUC 的組織學變異型則為差分化癌、肉瘤樣分化及神經內分泌分化。血管侵犯和神經侵犯是UC 患者OS 的顯著預測因子。由于本研究為回顧性分析，納入樣本量較小，今后還需進一步行大樣本的研究驗證。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批復。

作者貢獻/Authors’Contributions

周曉蝶：資料收集、數據整理、病理診斷、論文撰寫；陳巍魏、王建軍、余波、王璇：資料收集、數據分析及技術支持；鮑煒、饒秋和石群立：病理診斷、研究指導。