RT-3DE、TDI及2D-STI超聲技術對乳腺癌蒽環類化療患者亞臨床心臟毒性的預測價值

賈玄慧，亢春苗，沈亞梅，劉瑩，朱媛

陜西省人民醫院超聲診斷中心1、腫瘤內科2，陜西 西安 710068

目前，乳腺癌在世界范圍內的新發病例多于肺癌，已發展為第一大癌，且隨著乳腺癌診斷、干預技術的快速發展，患者的生存率也不斷升高[1-2]?；熓桥R床治療乳腺癌較為重要且常用的一種方式，一方面會提高患者的生存率，另一方面還會降低死亡率、復發率。當前，化療藥物種類繁多，其中以蒽環類藥物應用最為廣泛，但是蒽環類藥物在抗腫瘤的同時會導致心臟毒性，使患者發生亞臨床心臟功能障礙、擴心病、心律失常及癥狀明顯的心力衰竭等副作用[3]。相關研究表明，蒽環類藥物造成的心臟毒性是乳腺癌化療患者合并心力衰竭的重要致病原因，相較于其他心力衰竭病因，化療所致心力衰竭的預后較差[4]。因此，及時發現蒽環類藥物導致的亞臨床心臟毒性能夠輔助臨床調整干預方案，降低乳腺癌化療患者發生心血管不良事件的風險，進而提升生活質量。近年來，實時三維心臟超聲(RT-3DE)、組織多普勒成像(TDI)及二維斑點追蹤成像(2D-STI)等超聲技術在乳腺癌患者診斷中得到廣泛應用，能夠準確評估心室收縮及舒張功能，進而判斷患者是否出現心臟功能障礙[5]?；诖?，本研究將探討RT-3DE、TDI及2D-STI三種超聲技術對乳腺癌蒽環類化療患者亞臨床心臟毒性的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 年8 月至2022年10月陜西省人民醫院收治的30例選擇蒽環類藥物化療的乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：(1)確診為乳腺癌，同時HER-2 為陽性；(2)臨床資料完整；(3)在本院進行化療；(4) TNM 為Ⅱ～Ⅲ期；(5)病歷資料完整，且能隨訪調查者。排除標準：(1)病灶出現轉移；(2)預計生存期不足3 個月；(3)屬于過敏體質，或對研究藥物有禁忌證；(4)合并其他惡性腫瘤；(5)處于哺乳期或妊娠期。年齡29～63 歲，平均(47.94±8.46)歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者的化療方案均為表柔比星聯合環磷酰胺，表柔比星60 mg/m2，靜脈推注d1～d2，一周期為21 d。

1.3 檢查方法 所有患者均于化療前、化療3個周期后(表柔比星劑量180 mg/m2)及化療6個周期后(表柔比星劑量360 mg/m2)進行RT-3DE、TDI 及2D-STI檢查。具體操作：(1)檢查前準備：叮囑患者保持左側臥位，呼吸平靜后，記錄肢體導聯心電圖，二維超聲圖像大于60幀/s；(2)RT-3DE檢查：選擇GE Vivid E95三維容積探頭M5S，調節儀器參數與探頭位置，并幀頻超過20 幀/s，清晰顯示心尖四腔心切面，調整圖像，點擊觸摸屏上Tri-plane，進入4D模式獲取連續6 個連續心動周期左室全容積動態圖像，應用EchoPAC工作站脫機后處理圖像，分別于舒張和收縮末期各取二尖瓣環中點和心尖部內膜面一點，軟件自動勾畫及手動微調后獲取左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室收縮末容積(LVESV)、三維左室射血分數(3D-LVEF)；(3)TDI檢查：選擇TDI成像模式，測量心尖四腔新切面狀態下的室間隔側早期舒張速度(septal e')、二尖瓣環側壁早期舒張速度(laterale')，計算E/e'；(4)2D-STI 檢查：連續采集3個心動周期心尖三、四、兩腔心的動態實時二維灰階圖像，將應變分析軟件啟動，選擇心肌節段6 個，并手動修正區域寬度使心室壁運動被準確追蹤，自動識別心內膜并生成應變-時間曲線，對應變-時間曲線進行手動分析，若跟蹤欠佳需再次對心內膜邊界進行掃描。若跟蹤理想，使2D-整體縱向應變(GLS)自動生成。

1.4 觀察指標 (1)比較患者化療前后的RT-3DE、TDI 及2D-STI 參數，包括LVEDV、LVESV、3D-LVEF、E/e'、2D-GLS指標的變化；(2)基于3D-LVEF，統計化療6個周期后乳腺癌患者的亞臨床心臟毒性發生率。亞臨床心臟毒性診斷[6]：LVEF下降＞10%且絕對值≥50%或同基線比較，GLS 減低＞15%；(3) RT-3DE、TDI 及2D-STI參數診斷亞臨床心臟毒性的效能。

1.5 統計學方法 應用SPSS23.0統計軟件進行數據統計分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，重復測量資料采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；選擇受試者工作特征曲線(ROC)分析RT-3DE、TDI及2D-STI參數對亞臨床心臟毒性的預測價值。均以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者化療前后的RT-3DE、TDI 及2D-STI 參數比較 化療前及化療3 個周期、6 個周期后，患者的LVEDV、LVESV、E/e'比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；化療3 個周期及6 個周期后，患者的3D-LVEF、2D-GLS均明顯低于化療前，且化療6個周期后，患者的3D-LVEF 明顯低于化療3 個周期后，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但化療3個周期及6個周期后的2D-GLS比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1和圖1。

圖1 患者化療前后左室三個心尖切面時間-應變曲線圖和左室各節段應變牛眼圖Figure 1 Time-strain curves of three apical sections of the left ventricle and the bull's eye maps of strain at each segment of the left ventricle before chemotherapy and after 3,6 cycles of chemotherapy

表1 患者化療前后的RT-3DE、TDI及2D-STI參數比較(±s,n=30)Table 1 Comparison of RT-3DE,TDI,and 2D-STI parameters before and after chemotherapy(±s,n=30)

表1 患者化療前后的RT-3DE、TDI及2D-STI參數比較(±s,n=30)Table 1 Comparison of RT-3DE,TDI,and 2D-STI parameters before and after chemotherapy(±s,n=30)

注：與化療前比較，aP＜0.05；與化療3周期后比較，bP＜0.05。Note:Compared with that before chemotherapy,aP＜0.05;compared with that after 3 cycles of chemotherapy,bP＜0.05.

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2.2 化療期間亞臨床心臟毒性發生情況 化療6 個周期后，30 例乳腺癌化療患者中4 例出現亞臨床心臟毒性，占比13.33%。

2.3 RT-3DE 及2D-STI 參數診斷亞臨床心臟毒性的效能 經ROC分析結果顯示，3D-LVEF、2D-GLS、3D-LVEF+2D-GLS 診斷亞臨床心臟毒性的曲線下面積(AUC)值分別為0.784、0.752、0.815，其中3D-LVEF+2D-GLS 診斷效能最高，其次為3D-LVEF、2D-GLS，見表2。

表2 RT-3DE及2D-STI參數診斷亞臨床心臟毒性的效能Table 2 Efficacy of RT-3DE and 2D-STI parameters in diagnosing subclinical cardiotoxicity

3 討論

蒽環類藥物屬于乳腺癌化療中較為常用的一種藥物，在干預乳腺癌的同時會引發許多不良事件，其造成的心臟毒性為化療最嚴重的一種合并癥，由于患者在化療藥物下暴露會過早的出現心血管疾病[7]。相關文獻顯示，經蒽環類藥物化療的患者由于心臟病致死的概率要比一般人群高3.4 倍[8]。目前，蒽環類藥物引發的心臟毒性機制還不清楚，可能同氧化應激反應等有關[9]。因此，針對使用蒽環類藥物化療的乳腺癌患者，需關注化療藥引發的心臟毒性，使其被及時發現并干預。

E/e'能夠反映左室充盈壓力，是評估左室舒張功能的精準、客觀指標之一[10]。本研究結果顯示，E/e'于化療前及化療3個周期、6 個周期后并無明顯差異，提示沒有患者出現左室舒張功能障礙。近幾年，國內外相關文獻顯示，2D-GLS 為心臟毒性早期預測的較為敏感的指標之一[11-12]。本研究結果顯示，化療3個周期后，2D-GLS 就明顯低于化療前，且在化療6 個周期后進一步降低，這同上述文獻的結論一致。GLS為心室長軸方向發生的形變，是心內膜中縱向心肌纖維在收縮過程中產生的，且在整個心肌內，縱向心肌纖維占比較大，在心臟正常作用維持方面較為重要。于心內膜下，蒽環類藥物有較高濃度，同中間肌層環形纖維比較，縱向纖維受到的影響最早。所以，在使用蒽環類藥物進行化療后，GLS 參數變化較早，同時較明顯。但是2D-STI 主要追蹤的是二維平面上的心肌斑點，由于心臟屬于動態三維立體結構，斑點追蹤極易丟失，因而GLS對心臟整體功能難以精準反映[13]。

本研究結果顯示，RT-3DE 下的3D-LVEF 參數在化療3 個周期后就出現顯著變化，提示RT-3DE 能夠較早的發現LVEF值的下降，及時評估左室收縮功能，進而及時預測心臟毒性。由于TDI 及2D-STI 都不能準確地計算左室實際容積，且二維LVEF 的獲取受多種因素影響，導致其對早期心臟毒性檢測不敏感。RT-3DE 實時動態的將心臟運動及結構顯示出來，它克服了心臟腔幾何形狀的限制，使測量精準性提高，進而利于心功能監測[14-15]。ROC曲線顯示，3D-LVEF+2D-GLS診斷亞臨床心臟毒性的AUC值為0.815，診斷效能最高。

本研究結果還發現，RT-3DE 在化療前的可行性欠佳，且于化療過程中及結束后會進一步限制其可行性，這主要是由于：(1)時間、空間分辨率低，同時隨著幀頻的增加，圖像分辨率會降低，RT-3DE要求圖像質量高，如果未能使心內膜較好的顯示出來，就會干擾圖像分析，特別是對乳腺體積大、吸煙、肥胖的患者影響較大。(2)其掃描角度窄，不能全部顯示擴大的左室，從而干擾圖像處理。(3)采集圖像期間，患者心率、體位變化、呼吸都會干擾無縫隙圖像拼接，極易出現重組處錯位。(4)乳房再造或切除左側乳腺患者的胸壁解剖結構的轉變會使其可行性降低。(5)本研究沒有納入放療病例，但Santoro 等[16]文獻顯示，放療導致的皮膚損傷會干擾圖像質量，進而限制其可行性。

綜上所述，RT-3DE 能夠在早期識別出乳腺癌蒽環類化療患者亞臨床心臟毒性，且有較高的診斷效能，但是于部分患者中其價值在一定程度上受到了限制，針對此類患者需結合2D-STI進行診斷。