生物降解型聚己內酯的催化劑研究進展

謝京燕

（中國石油化工股份有限公司茂名分公司，廣東 茂名 525000）

目前，聚合物材料主要是從化石燃料中制得的，這些化石燃料儲量有限，相對成本較高，同時缺乏生物降解性，不利于環境保護[1]。為此，使用可再生和可生物降解聚合物替代常規聚合材料備受關注。其中，脂肪族聚酯，如聚乳酸、聚丁二酸丁二酯、聚己內酯、聚乙交酯和聚碳酸酯等，已被廣泛研究。而聚己內酯（poly（ε-caprolactone），PCL）作為一種重要的生物相容性且可生物降解的聚合物材料，近年來受到了越來越多的關注，目前廣泛使用于生物醫藥、組織工程和包裝等領域[2]。

作為一種高分子聚酯，PCL 材料剛性強度和柔韌性好，同時可耐高溫和低溫，其力學性能和加工性能也十分優異。例如，經過特定的物理和化學方法處理加工后，PCL 可以作為低溫熱塑板而用于骨科外固定、矯形器和支具的制作材料。相較于傳統石膏繃帶質量重、使用拆卸不方便，操作復雜、便攜性差，且不可重復使用，PCL 低溫熱塑板質量輕、操作簡單且塑性效果好，同時X-射線通透性好，不吸收輻射，廢棄后的PCL 熱塑板可生物降解。

因應用范圍廣，市場對PCL 的需求越來越大。PCL 的工業合成研究已有半個世紀，合成方法主要有兩種：6-羥基己酸的縮合和己內酯（ε-caprolactone，CL）的開環聚合（ring-opening polymerization，ROP）。與傳統的縮合反應相比，開環聚合因為副反應少、具有可控的分子量和較窄的分子量分布，被認為是一種更方便有效的方法。己內酯開環聚合過程中，催化劑的選擇至關重要，催化劑的種類和用量往往會直接影響單體的轉化率、聚合時間、PCL的分子量和分子量分布（polymer dispersity index，PDI）[3-4]。辛酸亞錫因其良好的溶解性和高效的催化活性而被廣泛應用于工業體系，但是，該催化體系酯交換等副反應較多、分子量控制困難，所得PCL分子量較寬，同時PCL 產品中錫元素的殘留使得其在醫藥和食品包裝領域的應用進一步受到限制。目前已報道的己內酯開環聚合催化體系主要分為三類：（1）金屬配合物催化劑；（2）有機催化劑；（3）酶催化劑。

1 金屬配合物催化劑

金屬配合物催化劑是最早被廣泛研究的催化體系[5-9]。金屬配合物催化體系主要是利用金屬中心作為Lewis 酸催化位點，進攻己內酯羰基氧或醚鍵氧使得己內酯開環并發生聚合。同時，結構中的有機配體對PCL 的分子量和PDI 具有一定的調控作用[10]。目前，基于主族金屬、過渡金屬和稀土金屬的金屬配合物催化體系都有大量的報道，有機配體則通常選擇烷氧基、芳氧基或氮雜環化合物。下面，我們將按照主族金屬配合物、過渡金屬配合物和稀土金屬配合物三個方面綜述CL 開環聚合金屬基催化體系。

1.1 主族金屬催化劑

己內酯開環聚合主族金屬配合物催化劑中，金屬元素主要包括：堿金屬（鋰、鈉和鉀）、堿土金屬（鎂、鈣和鍶）、IIIA 族金屬（鋁、鎵和銦）、錫和鉍[11]。

堿金屬大量存在于地表和地殼，廉價易得，無毒且具有良好的生物相容性，使得基于堿金屬和堿土金屬的配位物在CL 的開環聚合中顯示出了廣闊的應用前景。Novotny 等[12]通過腈基化合物R1-C ≡N（R1=Ph，n-Bu，t-Bu）與三甲基甲硅烷基取代的鋰酰胺[R2（Me3Si）NLi]直接反應，得到了系列鋰配合物1（圖1）。這些氨基鋰鹽的固態結構在很大程度上取決于N-R2和C-R1取代基團，配合物1a 和1b 為離散的單核，配合物1c 和1d 為中心對稱二聚體，而配合物1e 為三核配合物。然而，他們未對這些系統進行ROP 評估?；谶@項工作，Sun 等[7]制備了一系列喹啉基氨基鋰配合物2（圖1），發現配合物2 能有效地促進己內酯的開環聚合，[CL]0∶ [2]0=2 000∶1條件下10 min 內單體轉化率超過90%。

Nifant'ev 等[13]基于大位阻配體4-叔丁基-2，6-雙（二苯基甲基）酚合成了鎂和鈣配合物3a 和3b（圖2），并作為己內酯開環聚合反應的催化劑。實驗結果表明，這些二價金屬配合物中，苯酚鎂配合物3a 是催化活性最高的ROP 催化劑，在20 ℃下催化聚合反應4 h 可實現CL 的完全轉化，且所得的PCL 具有較窄的分子量分布（PDI = 1.27）。

圖2 酚氧配合物3Fig.2 Phenol oxygen complex 3

Omondi 等[14]報道了結合了雜環供體的亞胺基苯氧基鎂配合物4a-4d，它們能夠在20 h 內轉化100 摩爾當量的己內酯（圖3）。與本體聚合相比，溶液聚合得到的PCL 分子量低且聚合速率降低。值得注意的是，添加醇共引發劑能有效控制該聚合反應，PDI可降低至1.4。

圖3 雜環取代的亞胺基苯氧基鎂配合物4Fig.3 Heterocyclic substituted imino phenoxy magnesium complex 4

Sun 等[15]制備了系列喹啉酰胺基金屬雙核鎂配合物5a-5e（圖4），配體以反式構型配位與雙核的兩個鎂原子配位。他們考察了這些金屬配合物對己內酯開環聚合的催化活性，在沒有卞醇引發劑的情況下，摩爾比為 [CL]0∶[Mg]0=600∶1，THF 中反應1 h 內實現了單體90%的轉化率。

在過去的數十年中，基于IIIA 族的元素鋁的配合物已被廣泛地合成并應用于環酯的開環聚合中，然而，基于鎵和銦的配合物催化己內酯開環聚合的報道卻是十分有限的。

鋁配合物已經被證明是有效的環酯開環聚合催化劑，這很大程度上歸因于其良好的聚合過程可控性和高催化活性。自從Spassky 的研究小組[16]首次發現席夫堿鋁配合物可以催化環酯的開環聚合以來，含有席夫堿配體及其衍生物的鋁配合物引起了廣泛的關注。許多小組已將這項開拓性的工作作為進一步研究的基礎，并根據配體和催化劑的性質，制備了系列聚酯。Shaver 等[17]使用席夫堿鋁配合物6（圖5），在[CL]∶[Al]=2 500∶1 的摩爾比時，室溫下反應8 h 即可獲得分子量高達175 kDa 的聚合物。當引發劑苯甲醇與己內酯單體的摩爾比為1∶100 時，室溫反應8 d 后己內酯的轉化率為96%，且通過該催化劑制備的PCL 具有非常窄的分子量分布（PDI=1.04）。

圖5 席夫堿鋁配合物催化劑6Fig.5 Schiff base aluminum complex catalyst 6

Chen 等[18]合成了五元環和六元環席夫堿鋁配合物7（圖6），并研究了它們在己內酯開環聚合中的應用。在室溫下，配合物7a 催化己內酯開環聚合240 min 后己內酯的轉化率達到94%，但是當[CL]0∶[BnOH]0∶[7b]0=100∶2∶1 條件下，六元環鋁配合物7b 沒有活性。五元環鋁配合物7a 的聚合速率高于六元環7b。密度泛函理論（density functional theory，DFT）計算的結果表明，五元環鋁配合物的鋁中心周圍有更多空間，可能會降低己內酯聚合反應中的空間阻力，并增強五元環鋁配合物的催化活性。

圖6 五元環和六元環席夫堿夫堿鋁配合物7Fig.6 Five membered ring and six membered ring schiff base aluminum complexes 7

除了上述主族金屬外，鎵、銦和鉍近年來也受到了越來越多的關注。2019 年，Fedushkin 等[19]使用缺氧活性dpp-Bian 配體（dpp-Bian=1，2-雙[（2，6-二異丙基苯基）亞氨基]）合成了一些列缺電子的鎵中心配合物8（圖7），通過EPR 光譜和NMR 對其進行了表征，使用X-射線單晶衍射確定了它們的結構，并測試了該系列配合物對己內酯開環聚合的催化活性，結果表明該系列配合物對己內酯開環聚合具有很好的活性。

圖7 缺電子鎵配合物8Fig.7 Electron deficient gallium complex 8

Huang 等[20-21]篩選了由氨基或酰胺吡咯基配體配位的銦和鋁配合物9（圖8）。氨基吡咯基銦配合物9a-9c 表現出較差的活性，在30 ℃且單體與金屬配合物的比例為100∶1 條件下，反應1 h 后，配合物9c催化己內酯開環聚合的轉化率為97%。

圖8 氨基或酰胺吡咯基配體銦配合物9Fig.8 Mino or amide pyrrolyl ligand indium complex 9

1.2 過渡金屬催化劑

在可催化環酯開環聚合的過渡金屬配合物中，相關研究主要集中在鐵、鎳、銅、鋅、鈦和鋯等金屬。目前文獻報道的主要集中為鋅、鈦和鋯配合物催化劑。

鋅無毒，是人體必需元素，因此鋅類催化劑得到了人們廣泛的研究。Cong課題組[22]研究了在1-丁基-3甲基咪唑鎓四氟硼酸酯離子液體存在下，在微波輔助下，用氧化鋅催化己內酯開環聚合反應。結果表明，由于微波輻射和離子液體的存在，使得離子液體可以有效吸收微波能量，極大地提高了聚合反應速率，PCL的數均分子量在2.2～ 11.1 kDa、PDI在1.30～ 2.50。Darensbourg 等[23]選擇天然氨基酸苯丙氨酸衍生物的席夫堿作為配體，構筑了鋅配合物10（圖9）。

圖9 席夫堿鋅配合物10Fig.9 Schiff base zinc complex 10

配合物10 在110 ℃無溶劑條件下催化己內酯的開環聚合，并研究了己內酯與其他脂肪族環酯的共聚，并通過差式掃描量熱法測定了聚合物的Tg、Tc和Tm。實驗結果表明，單體比例很大程度決定了共聚物的組成。

Chakraborty 等[24]通過可控水解化合物[Ti（O-2，4，6-Br3C6H2）2（O-iPr）2]2等得到了鈦-氧簇的配合物Ti8O24C66H58Br24（11）。X-射線單晶衍射分析表明鈦配合物11 具有非常有趣的籠狀結構，如圖10 所示。晶體結構由包含兩個平面Ti4層的中心對稱中性八聚體組成，該四個Ti4層通過四個線性氧橋相互連接。80 ℃，[CL]0∶[11]0=200∶1 條件下聚合催化己內酯本體聚合，反應42 min 后單體的轉化率為98%，分子量為14.8 kDa，PDI 為1.22。

圖10 四核鈦-氧簇配合物11Fig.10 Tetranuclear titanium oxygen cluster complex 11

Baumann 等[25]篩選了兩性離子鈦茂單鹵化物12a 和12b（圖11），發現化合物12a 和12b 可以作為己內酯開環聚合陽離子型催化劑。在甲苯溶液中，低負載的催化劑12a 和12b 表現了良好的活性，單體和催化劑摩爾比為5 000∶1，75 ℃反應8 d 后，化合物12a 和12b 對應的收率分別為36%和22%。測得的PCL 分子量與理論分子量之間存在顯著的差異，PDI為1.5。

圖11 鈦配合物12Fig.11 Titanium complex 12

Xie 等[26]研究了基于鋯的金屬配合物催化劑13（圖12）對己內酯開環聚合的催化性能。實驗結果表明，具有較大空間位阻的配合物13 在室溫下具有中等的催化活性，單體和催化劑摩爾比為500∶1 條件下反應2 h 后，轉化率為55%。當聚合溫度上升到60 ℃時，配合物13 的催化活性提高，反應2 h 后轉化率達到95%，但是PCL 的PDI 由室溫下的1.26 升至1.33。

圖12 鋯配合物13Fig.12 Zirconium complex 13

圖13 有機鑭系金屬配合物14Fig.13 Organic lanthanide metal complexes 14

Atlamsani 等[27]研究了釩配合物，包括基于釩和的雜多酸、硫酸氧釩和乙酸氧釩在氧氣氛圍下催化己內酯的開環聚合。研究發現基于釩的雜多酸和硫酸氧釩都具有催化活性，但是催化得到PCL 為低聚物，分子量僅為4.9 kDa。

1.3 稀土金屬催化劑

在催化己內酯開環聚合的稀土金屬配合物催化劑中，金屬元素主要包括釔和鑭等[28]。稀土金屬催化劑，如稀土金屬醇鹽配合物往往具有較高的催化活性。稀土之所以可以作為催化劑，很大程度上是因為稀土元素有空的5d 和4f 軌道，這些軌道可以接受外來電子生成配位鍵。

Shen 課題組[29]研究了（ArO）2Ln（THF）3（L n=Sm，Yb，Eu），（ArO）2Sm THF 和（ButC5H4）2SmTHF2的催化活性，發現它們都可以催化己內酯開環聚合，其中（ArO）2SmTHF 和（ArO）2Yb（THF）3的催化活性最高。在甲苯溶劑中，當[CL]0/ [C]0的摩爾比是2 000∶1 時，反應1 h 后CL 轉化率分別為98%和94%，但是PDI 比較寬，前者為2.36，后者為3.06。

Wang 等[30-32]報道了含氮或氧供體的茚基或芴基配體的有機鑭系元素配合物的合成和己內酯開環聚合催化性能。通過Ln（III）原料（[Me3Si]2N）3Ln（μ-Cl）Li（THF）3（Ln=Yb，Eu）與相應的中性茚衍生物的反應合成了鑭系的化合物。他們推測反應機理涉及還原消除步驟，但是當Ln（III）原料與未取代的茚基配體反應時，未觀察到這一步驟。這些有機鑭系元素配合物的催化活性在很大程度上取決于茚基部分上取代基的性質。三甲基甲硅烷基化的配合物（14b、14d、14f、14h、14j 和14l）對CL 的開環聚合顯示出良好至高的活性，而非甲硅烷基化的對應物（14a、14c、14e、14g、14i 和14k）沒有明顯的催化活性。

Sheng 等[33]研究了硫醇釤配合物15[Sm（SC6H5）3（OP（NMe2）3）3]（圖14）。釤配合物17 對己內酯的開環聚合顯示了較好的催化活性，35 ℃條件下，單體與催化劑摩爾比為500∶1.62，反應20 min 后，單體轉化率為90%，但是所得PDI 較高（PDI ＞2），表明聚合過程中存在大量的酯交換副反應。

圖14 有機釤配合物15Fig.14 Organic samarium complex 15

2 有機催化劑

常見的己內酯開環聚合有機催化劑包括氮雜環卡賓類、胺脒胍類、膦腈類等。相比金屬催化劑，有機催化劑雖然聚合條件溫和可控，可以制備的聚合物中沒有金屬殘留，因而獲得了較多的關注。但是有機催化劑往往制備成本較高，通?；瘜W穩定性一般而不易保存，這些限制了有機催化體系的發展。

2.1 氮雜環卡賓催化劑

氮雜化卡賓（N-heterocyclic carbenes，NHCs）具有較強的親核性，屬于一類有效的中性堿，其機構通式如圖15 所示。大量的文獻已證明了NHCs 對己內酯開環聚合具有非常高的催化活性[34-36]，而且聚合過程呈現可控、活性聚合的特點。由于進攻單體過程中產生的兩性離子在聚合過程中可能發生首尾偶聯而形成環狀高分子，這為合成大環聚合物提供了新的思路。

圖15 NHCs 催化劑結構通式Fig.15 General formula for NHCs catalyst structure

2001 年，Connor 課題組[37]首次報道了卡賓類催化劑，他們用1，3-二（2，4，6-三甲基苯基）咪唑卡賓催化了己內酯的開環聚合，室溫下以醇為引發劑，反應2 h 后聚合反應的轉化率可達99%，PCL 的分子量為39.5 kDa。

Nahraim 課題組[38]制備了四種咪唑類卡賓催化己內酯開環聚合，如圖16 所示。實驗結果顯示它們對于CL 的活性開環聚合反應非常有效。其中1，3-二異丙基-4，5-二甲基咪唑卡賓19b 的催化效果更好，在醇的引發作用下，能制得較高分子量、較窄分子量分布的PCL。

圖16 四種咪唑類卡賓Fig.16 Four imidazole carbenes

2.2 膦腈堿催化劑

膦腈堿（phosphazene bases，PBs）是另一類有效的堿性催化劑，與常見有機堿TBD（2，3，4，6，7，8，9，10-八氫嘧啶基[1，2-a]氮）和DBU（二氮雜雙環十一烯）等相比，具有更強的Br?nsted 堿性且沒有親核性。第一例膦腈堿是在上世紀七十年代由Lischewski 等[39]報道。在隨后的二十年中，直到1980 年代后期Schwesinger 等[40]的里程碑式工作為止，關于它的基本性質和催化應用的報道很少。Schwesinger 等開發了一種通用的合成方法，并合成了具有不同磷原子數和拓撲結構的一系列PBs。此后大量膦腈類催化用于環酯的開環聚合反應，研究表明膦腈/醇體系是內酯和環酯開環聚合的有效催化劑。圖17 為常見膦腈類催化劑，其催化機理一般為活化醇機理，通過去質子化或者形成分子間氫鍵的形式活化醇親核進攻單體進而發生聚合。此外，有些膦腈催化劑在不加醇引發劑的情況下，也可以通過直接活化單體引發聚合。

圖17 常見膦腈類催化劑Fig.17 Common phosphine nitrile catalysts

Myers 小組[41]報導了膦類化合物有機催化劑，以醇為引發劑，催化己內酯開環聚合，得到的PCL的分子量較高且PDI 較窄，該體系的聚合機理也是最常見的“單體活化”機理。

Wade 等[42]用t-BuP1 和2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基過氫-1，3，2 二氮磷（BEMP）兩種膦腈堿催化劑研究了對己內酯、戊內酯以及丙交酯的開環聚合，如圖18 所示。結果表明，在醇的引發作用下，BEMP 能夠有效地催化三種單體的開環聚合。

圖18 膦腈堿催化劑BEMPFig.18 Phosphonitrile base catalyst BEMP

2.3 胺、脒和胍類催化劑

胺類化合物也是常見的己內酯開環聚合催化劑，如4-二甲氨基吡啶（DMAP）和4-吡咯烷基吡啶（PPY）。圖19 為常見的胺類催化劑及其適用的單體。胺類催化劑具有很強的親核性，能直接進攻單體羰基上的碳原子，從而發生開環聚合反應。據報道在2001 年，有機催化劑DMAP 和PPY 首次用于己內酯開環聚合[43]。該反應以醇為催化劑，二氯甲烷為溶劑，在35 ℃條件下反應20～ 96 h，可以達到非常高的轉化率。該催化劑為第一列報道的環酯ROP 活性聚合有機催化劑。

圖19 常見胺類催化劑Fig.19 Common amine catalysts

脒和胍類催化劑也是一類堿性催化劑，其堿性比膦腈弱。研究表明，脒胍類催化劑對于在非極性溶液中環酯的開環聚合反應均顯示出了高催化活性。如圖20 所示，Lohmeij 課題組[44]以1，5，7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯（TBD）協同芘丁醇催化己內酯開環聚合。在單體/引發劑=20、50、100 的條件下反應5 h，單體的轉化率都在70%以上，所得PCL 的分子量最高可達16 900 g·mol-1，PDI 為1.16。

圖20 胍基催化劑TBDFig.20 Guanidine catalyst TBD

3 酶催化劑

酶催化劑是一類新型的合成聚合物的催化劑，具有原料可再生、產物易降解且無金屬殘留的特點，同時反應可以在水或無溶劑體系下進行，從而避免了有機溶劑的使用[45]。然而，它的使用需要有限的生理條件，如特定的溫度、pH 和水等，而這些條件與反應物的穩定性或反應熱力學相悖，并且相比于其他化學催化劑，酶聚合反應動力學相對較慢，因此，酶催化劑的使用相對受限。

Dong 等[46]發現反應介質中的水含量非常重要。使用脂肪酶假單胞菌催化己內酯開環聚合時，體系中的含水量太高或太低均會使得PCL 分子量降低且PDI 較寬。他們[47]還發現，將分子篩添加到介質中可以很好地控制水含量，進而控制聚合。此外，實驗結果表明，pH 在7.2 時，反應活性最高，這可能是由于pH 影響脂肪活性位點氨基酸殘基的電離，從而影響其與底物結合的能力。

Kobayashi 等[48-53]在酶催化內酯，特別是己內酯開環聚合方面進行了大量工作。他們測試了來自不同來源的多種酶：豬胰腺、黑曲霉、柱狀假絲酵母、南極假絲酵母、銅綠假單胞菌、洋蔥假單胞菌、熒光假單胞菌、根瘤菌、日本根霉和和豬肝酯酶，發現柱狀假絲酵母的催化活性最高。不同溶劑介質對酶促ROP 性能的測試表明親水性的介質有利于開環聚合的進行，在親水性介質中柱狀假絲酵母反應24 h 即可獲得高轉化率，而其他酶需要10 d 以上。

4 總結與展望

己內酯開環聚合過程中，催化劑的選擇有著決定性的影響。工業化催化劑辛酸亞錫，其催化過程副反應嚴重，PCL 分子量難以控制且PDI 較寬，同時辛酸亞錫有一定的細胞毒性，因此限制了其在生物醫藥上的應用，因此，研究開發新型催化劑是十分有必要的。近年來，金屬配合物催化劑、有機催化劑和酶催化劑得到了廣泛的研究。金屬配合物已被證明是催化CL 開環聚合有效且可控催化劑，如烷氧基金屬配合物，雖然具有較好的催化性能，如高效且聚合可控，但是金屬配合物的穩定性較差，往往在空氣中難以保存，需要在無水無氧條件下合成及保存，導致該類配合物往往成本較高，不利于工業化應用。有機催化劑，如氮雜環卡賓類和胍基/脒基類催化體系，有機催化體系往往需要經歷多步合成，合成成本和保存同樣高居不下。酶催化劑則通常催化活性偏低且反應條件較為嚴苛。

由于配位聚合物作為非均相催化劑在催化領域已有了廣泛而深入的研究，為開發新型己內酯開環聚合催化劑打開了新的窗口。配位聚合物催化劑結構穩定且結構可調，但已報道的催化己內酯開環聚合，其催化活性有待提高。用于催化己內酯開環聚合的配位聚合物的結構類型也十分有限，繼續深入和系統研究新型配位聚合物己內酯開環聚合是十分有必要的。

目前全球PCL 的產能約為52 kt/a，主要分布在歐美日等國家，如瑞典Perstorp、美國蘇威和日本大賽璐，而目前國內PCL 產業尚屬于起步階段。據不完全統計，目前國內僅有一家企業完全商業化量產PCL 產品，目前產能約1 500 噸，而實際產量僅有100 噸左右。目前制約我國PCL 產業的同時有CL 單體生產技術和PCL 聚合工藝問題，但隨著近年來相關領域快速研究以及國內如諾康達等相關項目的陸續開展，國內預計將在2024 年突破技術壁壘。