運動想象腦機接口技術在腦卒中后運動功能康復中的應用

蔣詠春，尹浚驍，趙碧儀，王思晴，區培琳，李家雯，張燕妮，林強

1 廣州醫科大學附屬第五醫院，廣東 廣州 510700；2 中山大學附屬第七醫院，廣東 深圳 518107；3 廣州醫科大學第五臨床學院，廣東 廣州 510700；4 廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東 廣州 510006；5 暨南大學中醫學院，廣東 廣州 510632

運動想象（motor imagery，MI）是指在不產生實際動作的情況下，通過大腦想象動作的發生，從而激發與執行這個動作相似的神經元活動［1-2］。運動想象腦機接口（motor imagery brain-computer interface，MI-BCI）技術是指通過計算機采集想象肢體運動產生的腦電信號，將獲取到的腦電信號進行預處理、特征提取、分類，進而轉化為對外部設備的控制指令，并提供實時反饋［3］，實現人腦與外部設備之間通信和控制［4］。近年來，MI-BCI技術在神經康復領域的應用逐漸增多，有研究顯示MI-BCI技術在改善腦卒中患者運動功能障礙方面取得良好療效［5］，在中、重度肢體運動功能障礙患者的康復中也具有較大潛力［6］。但是，其相關機制尚不完全明確，且應用過程中還存在一些臨床問題未能解決，極大地限制了MI-BCI技術在康復領域中的應用。本研究從MI-BCI技術的原理、神經調控機制、康復應用進展、存在的問題和可能的解決途徑等方面進行闡述，以期為MI-BCI技術的臨床應用和相關設備研發提供理論支持。

1 MI-BCI技術的神經調控機制

1.1 基于閉環理論的神經重塑機制

神經可塑性是指神經連接生成和修改的能力，既可以發生在功能與結構層面，也可以發生在突觸、細胞和大腦網絡結構水平。神經可塑性的觸發是中樞神經系統疾病康復的基礎。腦卒中患者中樞神經系統受損會導致肢體運動功能障礙。其康復治療方案可分為中樞干預方式和外周干預方式。其中，中樞干預方式包括經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）；外周干預方式包括運動療法（kinesitherapy）、神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NES）。中樞干預方式通過直接刺激或激活腦功能區，增強突觸可塑性，從而促進相關腦區的功能恢復，提高肢體運動能力；外周干預方式通過強化感覺輸入，將正確的運動模式反饋于中樞，促進功能恢復。也有研究嘗試將中樞干預和外周干預2種方式進行整合，可以有效針對腦損傷后皮質功能改變的本質問題，以大腦的可塑性以及神經通路的重塑為基礎，促進中樞重塑和外周控制，進而促進神經功能恢復。賈杰［7］提出“中樞-外周-中樞”閉環理論，闡明了MI-BCI系統是將“中樞-外周”自上而下的中樞刺激模式（運動想象）與“外周-中樞”自下而上的感覺運動反饋（外置設備帶動肢體運動）相結合。MI-BCI系統借助外置設備重建中樞到外周的神經控制通路［8］，更加符合真實運動模式，理論上更有利于腦卒中后神經可塑性的觸發［9-10］，在臨床應用方面具有較大潛力。見圖1。

圖1 基于“中樞-外周-中樞”閉環理論的MI-BCI康復系統Figure 1 MI-BCI rehabilitation system based on the "central-peripheral-central" closed-loop theory

1.2 基于神經反饋和赫布理論的腦功能調控機制

1.2.1 神經反饋訓練 神經反饋訓練是指通過測量特定功能腦區的神經活動，將相關結果轉化為視覺、聽覺、觸覺等形式實時反饋給患者［11］，同時加入獎勵機制，有目的地幫助患者調節和訓練腦神經活動，以改善對應的腦功能，達到修復受損功能的作用［12］。在MI-BCI訓練過程中，患者執行特定動作的想象，采用計算機設備分析獲取的腦電信號，若達到系統閾值就會驅動外置設備完成該動作，并將動作相關的視覺和本體感覺反饋至大腦。系統還會根據患者動作的完成程度給予鼓勵或評分等信息反饋［13-15］。反復的神經反饋訓練可促進正常運動神經回路的重復招募，加強受腦卒中影響的神經元連接，從而改善患者的肢體運動功能［7，16］。

1.2.2 赫布理論 赫布理論被認為是腦機接口系統在神經康復中的另一重要修復機制［13］，是指通過重復的學習或持續的刺激用以增加相關突觸前神經元向突觸后神經元的傳遞效能，從而引發經常同時放電的神經元形成的連接增強，有利于受損神經的重塑及功能恢復［13，17］?；诤詹祭碚?，MI-BCI康復訓練的過程通過計算機和外置設備，替代或彌補了由于中樞神經系統損傷造成中樞與外周神經之間的控制中斷，反復產生的感覺反饋與運動控制形成閉合的感覺-運動環路刺激有利于受損的中樞神經與外周神經的功能重建［13，18-20］，恢復受損的神經連接，從而促進受損功能康復［21］。

神經反饋是將患者產生的視覺、聽覺、觸覺等反饋給大腦，是利用“外周-中樞”自下而上的感覺運動反饋，從而有目的地幫助患者調節和訓練腦神經活動。赫布理論是通過重復的學習或持續的刺激來增強相關神經元之間的連接，進而修復由于疾病引起的中樞對外周的控制中斷。閉環理論是將“中樞-外周”自上而下的中樞刺激模式（運動想象）與“外周-中樞”自下而上的感覺運動反饋（外置設備帶動肢體運動）相結合，形成一個完整的閉合鏈。閉環理論是神經反饋和赫布理論的有機統一。

2 MI-BCI技術的臨床康復應用

2.1 MI-BCI技術在腦卒中后運動功能康復領域的應用

既往研究發現基于MI-BCI技術的神經康復訓練能夠改善腦卒中后患者的運動功能障礙［22-23］；MI-BCI技術與外部控制設備聯合可改善腦卒中患者的運動功能障礙［23-26］。

2.1.1 MI-BCI技術在改善腦卒中上肢運動功能方面的應用 FROLOV等［27］采用多中心、隨機對照研究，共納入74例亞慢性期腦卒中患者，隨機分為對照組和MI-BCI訓練組，對照組接受常規物理治療和上肢外骨骼設備驅動的手部運動訓練，MI-BCI訓練組接受常規物理治療和基于上肢外骨骼驅動的MI-BCI系統訓練。與對照組比較，MI-BCI訓練組干預后Fugl-Meyer上肢運動功能評定量表（Fugl-Meyer assessment upper extremity scale，FMA-UE）、手臂動作調查測試（action research arm test，ARAT）評分明顯更高，研究結果表明基于上肢外骨骼驅動的MI-BCI系統對治療腦卒中后患者的運動功能障礙具有積極作用。為探究MI-BCI訓練能否促進腦卒中患者運動功能恢復，VOURVOPOULOS等［28］納入4例慢性期腦卒中患者，接受8次基于虛擬現實（virtual reality，VR）系統的MI-BCI上肢運動功能訓練，90 min/次，研究結果顯示，與治療前比較，所有患者治療后FMA-UE評分明顯提高，表明基于BCIVR系統的康復訓練對于上肢運動功能的改善可能是有效的，但仍需要進行更大規模的臨床試驗，以確定其安全性和有效性。

2.1.2 MI-BCI技術在改善腦卒中下肢運動功能方面的應用 足下垂是導致腦卒中患者步態功能障礙的重要因素之一［29-30］。MCCRIMMON等［31］納入9例慢性腦卒中下肢運動功能障礙患者進行為期4周的MI-BCI聯合功能性電刺激（functional electrical stimulation，FES）足背屈訓練，研究發現，5例患者治療后十分鐘步行測試（10-minute walking test，10MWT）和六分鐘步行試驗（6-minute walking test，6MWT）均明顯提高，3例患者Fugl-Meyer下肢運動功能評定量表（Fugl-Meyer assessment lower extremity scale，FMA-LE）評分明顯提高。

目前針對腦卒中后上肢運動功能障礙的MIBCI訓練研究大多采用FMA-UE、ARAT等功能量表評估作為主要結局指標；而針對腦卒中后下肢運動功能障礙的MI-BCI訓練研究，大多采用FMA-LE、6MWT、10MWT等功能量表評估作為主要結局指標。與下肢運動功能研究比較，應用MI-BCI技術改善上肢運動功能障礙的研究更加成熟?？赡艿闹饕蛉缦拢孩?大腦皮層中支配上肢運動功能的區域面積較大且位于中部，而支配下肢運動功能的區域面積較小且位于頂部及大腦皮層的內側面，使上肢運動功能腦區的腦電信號采集較下肢更為容易；② 現有技術難以通過無創的方法對下肢運動學和動力學參數進行精準采集及解碼［32］；③ 由于行走涉及多個肌肉運動的精確協調，致使為下肢運動設計適當的反饋機制非常困難［33］。

2.2 MI-BCI技術在腦功能調控方面的應用

既往研究表明，MI-BCI運動康復訓練系統的靶點腦區主要包括初級運動皮層（primary motor cortex，M1）、輔助運動區（supplementary motor area，SMA）、運動前區（premotor area，PMA）和初級軀體感覺皮層（primary somatosensory cortex，S1）等。MI-BCI訓練的運動想象階段能夠誘發mu節律和beta節律的事件相關去同步化（event-related desynchronization，ERD）［3，34-35］，MI-BCI系統正是通過放置在關鍵腦區的電極采集、獲取相應的腦電信號，在上述的頻域（mu/beta）中控制外部設備，完成外周肢體的運動活動。在健康人群的研究中，已有研究顯示基于MIBCI技術的運動想象過程能夠激活M1皮層。LIN等［36］通過功能性近紅外光譜技術（functional nearinfrared spectroscopy，fNIRS）研究發現健康受試者非利手經過10次MI-BCI訓練后對側大腦M1區激活較訓練前明顯增加。腦卒中患者經過MI-BCI訓練后，健側SMA和中央前回（包括M1和PMA）的低頻波動振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）較訓練前明顯升高，同時發現ALFF指標越高，運動功能恢復越好［37］。

大腦執行運動或認知任務需要多個皮層區域的參與，這些區域相互連接并交換信息。有研究顯示，MI-BCI訓練可使大腦活動和連接重新正?；?7］，增強腦區連通性，從而促進腦卒中后功能恢復［37-39］。VáRKUTI等［40］研究發現腦卒中患者接受MI-BCI治療后，額頂葉區域間的功能連接較治療前有較大程度的增強；此外，SMA、患側M1以及相關的視覺空間系統部分功能連接增加與個體上肢功能的改善相關。

綜上，MI-BCI訓練可能通過改善大腦功能網絡變化，從而促進肢體運動功能的恢復。但目前該領域的研究對象多為健康人群，而對腦卒中患者的研究較少。雖然MI-BCI技術在健康人群中的應用研究結果可為腦卒中患者提供參考依據，但由于腦卒中患者大腦的異質性高［41-42］、腦結構受損導致腦激活模式改變［43-45］，未來MI-BCI研究需要更多地關注腦卒中患者，深入探索MI-BCI訓練對腦卒中患者大腦功能網絡變化的影響。

3 MI-BCI技術臨床康復應用中存在的問題及其解決途徑

3.1 MI-BCI表現力不佳

既往研究發現，部分受試者雖然接受了BCI培訓，但仍無法有效控制MI-BCI系統［46-47］，常被稱為BCI非響應者［48］。造成BCI非響應的原因有很多，多數研究從工科的角度分析認為是BCI信號采集方式的問題，從臨床角度的歸納總結還不深入。有研究認為，造成BCI非響應的主要臨床因素之一為受損腦區致運動皮質本身激活不足和受損腦區致感覺皮層對運動皮層的易化作用減退。① 雖然MIBCI訓練可以促進損傷腦區激活，但由于神經元活動與腦損傷程度、運動任務的復雜性有關［49］，當腦區嚴重受損時，由于病灶本身和癱瘓肢體廢用［50］，患側腦區皮層激活不足或激活閾值較高，導致BCI設備對腦電信號和運動意圖的識別率降低，無法有效控制外接設備［51］。② 根據半球間抑制（interhemispheric inhibition，IHI）理論，健側腦區對于受損嚴重的患側腦區抑制作用會進一步限制患側運動皮質興奮性促發［52-54］，使得神經元募集差，難以控制BCI外置設備，最終導致訓練效力不佳［55］。③ 患者腦損傷后多伴有不同程度的感知覺功能減退和神經通路改變，導致其外周感覺輸入減少，感覺皮層的激活減少，對于運動皮層的易化作用減退［56-57］，導致MI-BCI訓練后運動功能的重塑效果不理想。④ 此外，運動想象能力［58-60］、認知功能、運動想象任務的復雜程度［60］等因素可能也會影響MI-BCI的表現力。

聯合其他中樞干預方式，可能為改善MI-BCI表現力不佳提供新思路。HONG等［61］研究發現，與單純MI-BCI訓練比較，腦卒中患者進行MI-BCI訓練前先給予經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）（將tDCS陽極放置在大腦患側M1區，陰極放置在健側M1區），其同側皮質脊髓束和雙側胼胝體的白質完整性明顯增加，提示tDCS聯合MI-BCI訓練可更好地促進神經可塑性。TUCHAN等［62］研究發現，感覺閾值體感電刺激（sensory threshold somatosensory electrical stimulation，st-SES）可以調節感覺運動皮層的活動，激活感覺軸突以傳遞本體感覺信號，促進手部運動功能的恢復。MI結合st-SES訓練可增強低BCI表現受試者感覺運動區域的激活和額頂網絡之間的皮質連接，不同MI任務之間的分類精度也顯著提高［63-64］。但是MI-BCI技術最佳的中樞干預方式、干預時間、干預靶點腦區、干預效果尚無定論，仍需進一步研究。

3.2 MI-BCI技術的治療劑量不明確

MI-BCI技術的治療劑量包括治療療程、治療頻率、治療持續時間、治療強度等。YOUNG等［65］研究發現，MI-BCI療程和強度會影響神經系統的改善。MI-BCI訓練時間過長會引起患者疲勞和情緒的變化［66-67］。部分研究以健康人為受試對象，對腦卒中患者選擇合適的治療劑量有一定借鑒意義。LIN等［36］研究發現，與低頻MI-BCI訓練組（30 min/次，1次/2 d）比較，高頻MI-BCI訓練組（30 min/次，1次/d）在5次MI-BCI訓練后可見更加明顯的M1皮質響應。明確MI-BCI訓練的持續時間、頻率和強度如何影響中樞神經系統的可塑性和臨床功能，對于制定MI-BCI康復計劃至關重要。未來還需要更多有關腦卒中患者MI-BCI訓練強度、療程的臨床研究，以進一步提高MI-BCI技術治療的有效性。

3.3 MI-BCI信號質量亟待提高

MI-BCI作為一種非侵入式的腦機接口技術，雖然具備安全、無創的優點，但其通過固定在頭皮上的穿戴設備對大腦信息進行提取和解碼，腦電信號的強度和空間分辨率會由于顱骨和顱內容物對信號傳輸的削弱作用而有所降低，且易受肌電信號、高頻噪聲等因素干擾，難以精準確定發出信號的腦區或者相應神經元活動，采集的信號質量不高，從而影響MI-BCI技術治療效果。因此，準確讀取大腦信號，提高信號采集質量是MI-BCI技術亟待解決的關鍵問題。與單一模態MI-BCI系統比較，聯合其他神經成像方式的多模態腦機接口系統，能夠優勢互補，以獲得更加精準的腦電信號，如功能性磁共振成像技術（functional magnetic resonance imaging，fMRI）以其高空間分辨率，與MI-BCI系統聯合應用可提高MI-BCI信號讀取度；ZICH等［58］將運動想象期間的腦電圖（electroencephalogram，EEG）與fMRI聯合，從干擾心電圖（electrocardiogram，ECG）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）梯度的偽影中校正EEG信號，對腦電圖進行實時反饋，可有效提高EEG的讀取度和時空分辨率。此外，fNIRS-BCI系統因其時空分辨率適中、不受電磁干擾的影響、操作簡單方便、受試者頭部運動對其影響較小等優點，在神經康復領域的應用越來越多。YIN等［68］研究發現使用EEG-fNIRS結合的多模態BCI可以解決單一模態的信號質量低的局限性，有效識別受試者的運動意圖，提高MI-BCI信號采集質量。

聯合fMRI或fNIRS等其他神經成像方式的多模態腦機接口系統能夠提高信號采集質量，可在一定程度上緩解MI-BCI系統無法精準定位患者運動想象過程中所激活腦區位置的困境，提高系統驅動外部設備運動的準確性，增強MI-BCI技術的治療效果。但目前該領域的研究尚不完善，如何提高MI-BCI信號采集質量以提高腦卒中患者MI-BCI治療效果仍需進一步探討。

3.4 MI-BCI運動想象模式的類別較少

目前，基于腦電圖的運動想象模式類別較少，臨床領域的研究主要集中在雙手或手與腳之間的二分類運動想象任務，致使指令集的數量較為受限。運動想象是通過對肢體運動的心理模擬，從而誘發感覺運動皮層的神經元活動，不同于基于穩態視覺誘發電位（steady-state visual evoked potential，SSVEP）和P300范式的腦機接口系統，能夠通過給予受試者不同刺激實現各種不同類型的指令。MIBCI系統需要受試者自行調節感覺運動節律（sensorimotor rhythms，SMR）中的mu節律和beta節律完成想象任務，故靈活轉換各種運動想象任務對于受試者而言較為困難。不同BCI范式相結合的串行混合腦機接口系統可能是增加運動想象指令集數量的新方法。如SSVEP和MI信號串聯融合的多模態腦機接口系統，能夠通過調整簡單指令的執行順序完成復雜操作。在該類BCI系統中，受試者每個時刻只需進行一個任務，豐富指令集不會增加受試者的訓練負擔［69］。因此，基于串聯融合策略的多模態腦機接口系統可能有助于彌補MI-BCI系統運動想象目標指令受限的缺陷。

3.5 MI-BCI訓練周期長

為使受試者更好地控制MI-BCI系統，受試者在信號校準階段需要學習如何通過轉換MI任務模式對腦電信號進行調整［70］。運動想象訓練有助于在執行不同運動想象任務時產生獨特且穩定的腦電信號，增強MI-EEG的特異性。因此，受試者在訓練前期需要耗費大量時間學習如何控制大腦節律。由于時間、環境、自身狀態等因素對腦電信號的影響較大［71］，因此初學受試者在不同時間執行同一運動想象任務的信號存在差異性，提供準確的EEG特征將受影響，從而導致錯誤反饋。為實現腦電信號分類的高精準性，需要獲取足夠的腦電數據以形成個性化的信號分類器。但長時間的校準訓練及頻繁發生的錯誤反饋易使受試者感到疲勞和沮喪，從而產生抵觸情緒，無法獲得良好的訓練體驗［72-73］。因此，縮短運動想象階段的訓練時間是MI-BCI系統的關鍵問題之一。有學者認為基于不同EEG范式相結合的多模態腦機接口系統可為提高運動想象訓練效果提供新思路。YU等［74］提出了一種聯合MI和SSVEP的多模態腦機接口系統，可提取受試者基于MI和SSVEP混合特征的相關腦電信號，結果表明同時執行視覺反饋任務和運動想象任務能夠有效提高MI-BCI系統的準確性，為運動想象訓練提供連續的正向反饋，有利于維持受試者對當下任務的興趣和注意力，提高訓練效果，縮短訓練時間。但目前針對該領域的研究較為缺乏，未來研究仍需要開發更多MI-BCI系統的優化治療方案以滿足腦卒中患者的訓練需求。

4 小 結

基于“中樞-外周-中樞”閉環理論的MI-BCI訓練通過自上而下的中樞刺激模式與自下而上的感覺運動反饋相結合，形成感覺-運動閉環。此外，患者通過反復訓練并給予鼓勵等信息反饋，增強神經元間的連接，可誘導大腦重塑性。因此，MI-BCI訓練理論上更有利于患者的肢體功能重建，臨床應用更具潛力。但是，MI-BCI技術在臨床康復中的應用仍存在一些困難。首先，腦卒中患者由于腦損傷致患側腦區皮層激活不足或激活閾值調高，BCI設備對于腦電信號和運動意圖的識別率降低，無法有效控制外接設備，導致中樞到外周的通路薄弱。其次，腦卒中患者感知覺功能減退，其外周感覺輸入和感覺皮層的激活減少，對于運動皮層的易化作用減退，導致外周到中樞通路薄弱。MI-BCI技術聯合其他中樞神經干預方式，增加運動想象模式類別方式可改善其康復效果。但未來仍需要更多相關臨床研究，開發適用于各個時期腦卒中患者MI-BCI訓練方案，為中樞神經系統疾病患者的肢體運動康復提供新方向。