神經導航聯合熒光素鈉術中顯影輔助切除腦轉移瘤的應用分析

朱雷 雷奕 莫立根 凌國源 鄧騰 黃乾榮 蔣騫 石柳

作者單位：530199 南寧1南寧市武鳴區中醫醫院腦病科；530021 南寧2廣西醫科大學附屬腫瘤醫院神經外科

腦轉移瘤（brain metastasis，BM）是指原發于身體其他部位的惡性腫瘤轉移至腦內，約40%的惡性腫瘤患者最終繼發BM，BM 已成為成年人最常見的顱內惡性腫瘤［1］。目前，BM 的治療方式主要有外科手術、放療、化療、靶向治療及免疫治療等。隨著術中神經導航、超聲、MRI、熒光顯影等輔助技術較為廣泛的應用，腦腫瘤手術的安全性大為提高，BM 全切可延長患者總體生存期，延緩腫瘤復發［2］，神經導航能優化手術入路、精準定位BM［3］，熒光素鈉（fluorescein sodium，FLS）能實現BM 術中實時顯影，提高腫瘤全切率［4］。既往研究已證實神經導航聯合FLS術中顯影輔助切除腦膠質瘤能提高腫瘤全切率、改善患者預后［5-6］。然而盡管將神經導航與FLS術中顯影輔助技術聯合應用于BM 的手術能提供多模態的術中定位、顯影模式，但其效果尚不明確。為此，本研究探討神經導航聯合FLS術中熒光顯影輔助顯微切除BM的有效性及安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年1月至2022年10月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院神經外科手術治療的125 例BM 患者的臨床資料，其中將2019年1月至2020年1月采用神經導航輔助手術切除的38 例BM 患者歸為神經導航組，2020 年2 月至2022 年10 月采用神經導航聯合FLS術中熒光顯影輔助手術切除的87例BM患者歸為神經導航聯合熒光素鈉組納入研究?；颊呒{入標準：⑴年齡18～75歲，卡氏功能狀態（karnofsky scale，KPS）評分＞60 分，單發的實體腫瘤，最大直徑3 cm 以上，占位效應明顯，或多發的實體腫瘤，但有明確“責任病灶”導致嚴重臨床癥狀；⑵病理確診為BM，原發病灶穩定，且原發性腫瘤不在腦部，預計存活時間3～6 個月；⑶顱內病灶首次行神經導航（或）聯合FLS 術中熒光顯影輔助手術；⑷無手術禁忌證；⑸由同一手術組醫師實施手術。排除標準：⑴合并腦干病變者；⑵除熒光素鈉顯影和神經導航技術外，切除手術過程中使用超聲等其他輔助引導技術者；⑶BM 復發再次手術者；⑷嚴重心肺、肝腎功能及凝血功能障礙者；⑸伴有腦膿腫、腦部外傷、腦卒中等其他腦部病變者；⑹對FLS過敏者；⑺術后拒絕規范綜合治療及隨訪者。本研究經廣西醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準（倫理編號：LW2023166），患者及（或）家屬簽署手術知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術前影像學檢查 所有患者均使用3.0T 超導磁共振（美國GE 公司）行頭顱MRI 檢查，掃描序列包括：T1加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）、T2-液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、動態增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、磁共振血管成像（MR angiography，MRA）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。同時計算腫瘤體積，計算公式：腫瘤體積=長徑×寬徑2/2。

1.2.2 術前神經導航計劃制定 所有患者術前均進行神經導航計劃影像處理，即通過醫院PACS 影像系統將頭顱MRI 數據上傳至軟件工作站（德國Brainlab公司），以T1增強影像勾勒出腫瘤輪廓，并對DTI 圖像進行后處理，以不同顏色標記不同種類的神經纖維束走形，將MRI 圖像與預處理的DTI 圖像進行融合，形成三維導航圖像。術前將神經導航計劃導入Brainlab神經導航系統（德國Brainlab 公司），并完成導航注冊步驟。

1.2.3 手術方法 手術操作均由同一科室具有高級職稱的醫師完成?；颊呷砺樽砗?，兩組均根據術前MRI確定腫瘤部位、侵犯范圍、最大直徑，以及腫瘤與周圍重要血管、神經的位置關系。使用神經導航確定最佳手術入路。神經導航組：切開硬腦膜后，術中采用神經導航引導，在德國蔡司手術顯微鏡（Carl Zeiss-Meditec Pentero 900）下依據術者經驗及神經導航判斷腫瘤主體及邊界，然后對BM 進行切除；術后分別對腫瘤及瘤旁組織行病理常規及免疫組化檢查。神經導航聯合熒光素鈉組：將0.5 mL 的FLS 注射液（3 mL：0.6 g，廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字號：H44023401）稀釋至1%，靜脈推注5 mL，觀察15 min，生命體征平穩及無皮疹發生者為試敏陰性；如試敏陰性則將20% FLS 稀釋至3%，切皮前30 min給予患者5 mg/kg 靜脈推注。暴露腫瘤后將顯微鏡調至“YELLOW 560”熒光模式，在該模式下BM 呈現亮黃色或黃色，病灶邊界、水腫帶呈淡黃光，血管和出血呈紅色，術者可以較長時間在熒光模式下切除腫瘤，尤其是血供豐富的肝癌腦轉移病灶，無需反復切換顯影模式，切除亮黃色及淡黃色區域，直至無黃染區。術中可靈活應用神經導航對腫瘤主體及邊界進行定位，術后分別對腫瘤（亮黃色區域）及瘤旁組織（淡黃光區域）行病理常規及免疫組化檢查。兩組均常規止血、關顱，麻醉復蘇平穩后轉神經外科病房監護治療。

1.2.4 術后處理 術后24 h 內復查頭顱CT 平掃，了解術區是否有血腫形成。術后72 h 內復查頭顱MRI平掃+增強，評價腫瘤切除程度。術后多學科聯合會診制定綜合治療方案。

1.3 療效評價及隨訪

療效評價指標包括腫瘤切除程度，分為全切除（切除100%或擴大切除）、次全切除（切除＞90%）、大部分切除（切除60%～90%）及部分切除（切除＜60%）；手術時間、出血量、術后并發癥以及術后1 個月生活質量等。通過門診、住院復診及電話隨訪，采用KPS評分評價患者生活質量。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據處理分析。正態分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗；非正態數據采用中位數（P25，P75）進行表述，組間比較采用非參數秩和檢驗；計數資料采用頻數（%）進行表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多重線性回歸或logistic 回歸分析組間差異分析，模型1未進行混雜因素調整；模型2 校正因素包括年齡、性別、腫瘤轉移來源、腦轉移瘤數量、手術腫瘤位置、腫瘤體積、首發癥狀、術前KPS 評分。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

共125 例患者符合標準納入本研究，均順利完成手術，其中神經導航聯合熒光素鈉組87 例，神經導航組38 例。神經導航聯合熒光素鈉組男性44 例，女性43 例，平均年齡（54.40±10.40）歲；神經導航組男性22 例，女性16 例，平均年齡（53.18±10.37）歲。兩組患者首發癥狀、腫瘤轉移來源、手術腫瘤部位、腦轉移灶數量、腫瘤體積、術前KPS 評分等一般資料比較差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of patients in the two groups

2.2 兩組切除程度、手術時間和術中出血量的比較

神經導航聯合熒光素鈉組轉移瘤術中熒光模式下顯影率為100%。神經導航聯合熒光素鈉組的腫瘤全切率明顯高于神經導航組（85.1%vs65.8%，P=0.028）；神經導航聯合熒光素鈉組的平均手術時間、術中出血量均少于神經導航組（均P＜0.05）。多因素回歸校正年齡、性別、腫瘤轉移來源、腦轉移瘤數量、手術腫瘤位置、腫瘤體積、首發癥狀、術前KPS評分等潛在混雜因素后，神經導航聯合熒光素鈉組的全切率是神經導航組的1.849 倍（OR=1.849，95%CI：1.130～3.026，P=0.014），模型1和模型2均提示兩組手術時間和術中出血量比較差異有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組切除程度、手術時間及術中出血量比較Tab.2 Comparison of resection degree, operative time and intraoperative blood bleeding between the two groups

2.3 兩組患者術后并發癥及術后1個月KPS評分比較

神經導航聯合熒光素鈉組和神經導航組術后并發癥主要包括偏癱、血腫、顱內感染、失語、癲癇及肺炎、應激性潰瘍等，兩組各項并發癥發生率比較差異無統計學意義（P=0.893）。神經導航聯合熒光素鈉組的術后1 個月KPS 評分高于神經導航組（78.96±13.81vs65.00±18.56，P＜0.001），多因素回歸校正年齡、性別、腫瘤轉移來源、腦轉移瘤數量、手術腫瘤位置、腫瘤體積、首發癥狀、術前KPS評分等潛在混雜因素后，神經導航聯合熒光素鈉組的術后1 個月KPS 評分仍高于神經導航組（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者術后并發癥及術后1個月KPS評分比較Tab.3 Comparison of complications and KPS score at 1 month after operation between two groups

3 討論

神經導航技術能夠優化手術入路，術中快速定位病灶，準確地避開腦功能區，減少手術對腦功能區組織、血管和纖維束的破壞和損傷。然而，術中腦脊液流失、腦壓板的使用以及重力作用等因素常導致導航出現漂移［7］，尤其體現在分塊切除腦腫瘤、腦壓板牽拉腦組織暴露深部腦腫瘤時，神經導航不能提供術中的實時成像，不利于術中腫瘤邊界的定位。FLS 是一種人工合成的具有強黃綠色熒光的染料非靶向示蹤劑，腦膠質瘤或BM等惡性腫瘤呈浸潤性生長，導致血管壁通透性改變及血-腦屏障受損，使靜脈注射的FLS得以通過血-腦屏障并在腫瘤組織內蓄積。術中將專用的顯微鏡調至熒光模式，在藍色背景下蓄積了FLS的腫瘤組織顯示出獨有的黃綠色熒光［8］，而BM 在FLS 術中顯影輔助技術中呈亮黃色或黃色，血管和出血呈紅色。神經導航聯合FLS 術中顯影輔助具有優化手術入路、快速定位、提供實時的病變可視化等特點，術者可以在顯微鏡的白光、熒光兩種模式靈活、方便地切換，有利于縮短手術時間減少出血量［9］。

ACERBI 等［10］于2011 年首次使用配備YELLOW 560 專用濾波器的Pentero 顯微鏡在FLS（5～10 mg/kg）顯影輔助下手術切除12 例高級別膠質瘤，腫瘤全切除率高達75%。此后，更多的學者使用低劑量FLS（1～5 mg/kg）術中顯影輔助切除腦膠質瘤，全切除率在72%～100%［11-12］。KOFOED 等［13］報道FLS 顯影輔助下切除BM 全切率為71%。H?HNE 等［14］使用FLS（5 mg/kg）術中顯影輔助切除95 例BM，95%的BM 病灶有明亮的熒光染色，全切率為83%。本研究中神經導航聯合熒光素鈉組的BM 顯影率為100%，全切率為85.1%，與上述報道相似，而且高于神經導航組的65.8%。此外，神經導航聯合熒光素鈉組的手術時間和出血量也均低于神經導航組。這可能是因為神經導航技術與術中實時FLS 顯影技術聯合應用可快速確定腫瘤邊界，有助于克服神經導航不能提供術中實時成像的劣勢，及時糾正術中腦組織移位而產生的誤差，保證術中精確地切除病灶，從而提高了BM的全切率，縮短手術時間，減少手術出血量。

目前，國外還有術中使用大劑量（10～20 mg/kg）FLS 過敏反應的個例報道［15］，但在1～5 mg/kg 劑量使用范圍內未見嚴重過敏反應的報道，并且在國內至今尚未見腦腫瘤手術中使用FLS 過敏反應的報道，可見在腦腫瘤手術中使用非大劑量FLS 顯影輔助有極高的安全性。本研究中，兩組患者偏癱、血腫、顱內感染、失語、癲癇及肺炎、應激性潰瘍等各項并發癥發生率比較差異無統計學意義，說明在安全劑量范圍內使用FLS術中顯影輔助并未增加并發癥發生率。RAFFA等［16］報道神經導航聯合FLS 術中顯像輔助技術切除功能區腦膠質瘤，患者神經功能缺損的發生率由20%下降到11.4%。本研究中神經導航聯合熒光素鈉組術后1 個月的KPS 評分高于神經導航組，說明神經導航聯合熒光素鈉術中顯影輔助可能對腦組織功能的保護起到了積極作用，從而改善了患者的術后生活質量。

綜上所述，神經導航聯合FLS 術中熒光輔助切除BM，能提高腫瘤全切率、改善患者短期生活質量，且該手術方法安全。但是本研究為回顧性資料，僅分析了神經導航聯合熒光素鈉術中顯影輔助技術切除BM的短期療效，尚未觀察該治療方案對BM 患者預后和生存時間的影響，而樣本量偏少，可能存在一定偏倚，因此今后需要進一步通過前瞻性研究和收集更多的臨床數據驗證本研究結論。