滋腎活血方對糖尿病腎?、蟆羝诨颊遠s-CRP、IL-6影響的臨床研究

★ 車衛平 彭澄 李鵬 林雪菲 王國斌 陳幫明（九江市中醫醫院/江西省中醫腎病臨床研究中心 江西 九江 332000）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的微血管并發癥之一，以持續蛋白尿、高血壓和進行性腎功能喪失為特征［1］。在我國，DN是導致慢性腎臟病的第一病因，同時是引起終末期腎臟病的主要原因［2］。而DNⅢ～Ⅳ期的治療比較關鍵，其主要的治療手段是使用藥物控制患者的血糖、血壓及蛋白尿，但所獲得的臨床療效并不十分理想，仍不能完全阻止DN 進展［3］，而中醫藥在DN 的治療中具有獨特的優勢。目前，微炎癥狀態在DN 研究中倍受重視，抑制炎癥因子對于減少尿蛋白、改善腎功能、提高患者生存質量、延緩DN 進展具有重要的意義。因此，本研究通過滋腎活血方聯合厄貝沙坦片可改善DN 患者的微炎癥狀態，改善患者腎功能及臨床癥狀，逆轉腎損害?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從九江市中醫醫院腎病科2022 年1 月—2022 年12 月收治的DN Ⅲ～Ⅳ期且中醫辨證屬腎虛血瘀證者患者中，抽取60 例作為研究對象，根據入院求治的先后次序按隨機數字表分成對照組和觀察組，各30 例。對照組中男18 例，女12 例，年齡25～65 歲，平均年齡（46.23±11.56）歲，平均病程（7.42±1.51）個月，平均體重指數（27.53±3.37）kg/m2；觀察組中男17 例，女13 例，年齡23～63 歲，平均年齡（48.35±10.78）歲，平均病程（6.98±1.76）個月，平均體重指數（28.11±2.95）kg/m2。2 組的基本資料經統計學軟件分析后差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究在本院倫理委員會的批準下實施。

1.2 診斷標準

1.2.1 DN 診斷標準 參照《臨床診療指南 腎臟病學分冊》擬定：（1）確診糖尿病時間較長，超過5 年，或有糖尿病視網膜病變；（2）持續白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值＞300 μg/mg，或尿白蛋白排出率（UAE）＞200 μg/min，或尿白蛋白＞300 mg/d，或尿蛋白定量＞0.5 g/d；（3）臨床和實驗室檢查排除其他腎臟病或尿路感染。

1.2.2 中醫腎虛血瘀證辨證標準 參照中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》。本證主癥：小便頻數或清長，或渾濁如脂膏，乏力； 次癥：面色蒼白，腰膝酸軟，或少尿，肢體浮腫； 舌脈：舌淡胖、苔薄白，脈細帶滑。標證主癥：肢體麻痛，胸痹心痛，唇紫暗； 次癥：手足紫暗，中風偏癱，舌下青筋顯露或舌有瘀斑；舌脈：舌紫暗或有瘀斑，舌下青筋顯露，苔薄，脈澀不利。

1.3 納入標準和排除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合DN 的診斷標準及Mogensen 分期標準為DN Ⅲ～Ⅳ期；（2）中醫辨證屬腎虛血瘀證者；（3）年齡18～65 歲；（4）均簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1）近期有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥；（2）合并慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎及腎病綜合征等其他腎病，或患有其他疾病，如肝功能異常，惡性腫瘤，嚴重心、腦血管事件等；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）精神病不合作或未治愈者；（5）不能按研究方案用藥，療效判斷有困難或資料不全等影響療效或安全性判斷者；（6）血肌酐＞3 mg/dL，即肌酐＞265 μmol/L。

1.4 治療方法

2 組均采用強化降糖、飲食、運動、營養等基礎治療，根據病情糾正酸中毒、貧血 、水電解質紊亂，控制入液量，對合并有感染的患者進行抗感染治療，高血壓患者不應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類降壓藥，首選鈣離子拮抗劑，控制血壓在130/80 mmHg以下。（1）對照組：在基礎治療上加厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，注冊證號：H20140006）治療，每次0.15 g，每日1 次。（2）觀察組：在對照組的基礎上加用滋腎活血方顆粒劑治療（廣東一方制藥有限公司，產品批號：412030T），組方如下：生地10 g，山萸肉12 g，淮山藥10 g，菟絲子10 g，山楂10 g，雞內金6 g，澤蘭10 g，赤芍10 g，白花蛇舌草15 g。每日1 劑，分早晚2 次服。治療時間2 組均以4 周為1 個療程，共治療3 個療程。

1.5 觀察指標

（1）分別于治療前及治療后記錄2 組臨床主要癥狀、體征及舌脈變化，并按無、輕、中、重分別計為0、 2、4、6 分，舌脈不計分；（2）分別于治療前及治療后檢測2 組的尿微量白蛋白/肌酐比（ACR）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）水平變化。

1.6 臨床療效評定標準

參照2007 年中華中醫藥學會腎病分會《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》評定。（1）顯效：臨床癥狀消失，ACR 降至正?；蛳陆?/2 以上，血糖、糖化血紅蛋白下降1/3 或恢復正常，腎功能正常；（2）有效：臨床癥狀較治療前好轉，ACR、血糖、糖化血紅蛋白有所下降，但不足顯效標準，腎功能指標好轉；（3）無效：臨床癥狀未改善或惡化，實驗室指標無變化或升高?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%

1.7 統計學方法

本研究數據采用SPSS 22.0 統計學軟件進行分析，計量資料符合正態分布者以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較

2 組經過治療后，觀察組總有效率為90.00%，高于對照組的76.66%（P＜0.05）。說明觀察組治療DNⅢ～Ⅳ期臨床療效更佳。見表1。

表1 2組臨床療效比較（n=30）

2.2 2 組中醫腎虛血瘀證候積分比較

2 組治療前中醫腎虛血瘀證候分值均處于較高水平，積分比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組中醫證候積分均較治療前有所下降（P＜0.05），說明2 種治療方法在改善患者中醫證候積分方面均具有較好效用。觀察組治療后中醫證候積分低于對照組（P＜0.05），說明觀察組在改善患者中醫證候積分方面的效果更佳。見表2。

表2 2組中醫證候積分比較（±s，n=30） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

2.3 2 組血糖情況比較

2 組治療前FPG、2 h PG、HbA1C 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組FPG、2 h PG、HbA1C 水平均低于治療前（P＜0.05），表明2 種治療方法均可在一定程度上改善患者血糖水平及降低HbA1C 值。觀察組治療后FPG、2 h PG、HbA1C水平均低于對照組（P＜0.05），表明觀察組改善患者血糖及降低HbA1C 值的效果較對照組更佳。見表3。

表3 2組血糖情況比較（±s，n=30）

表3 2組血糖情況比較（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

2.4 2 組尿蛋白、腎功能情況比較

2 組治療前ACR、BUN、Scr 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組ACR、BUN、Scr水平均低于治療前（P＜0.05），表明2 種治療方法均可在一定程度上減少尿蛋白、改善腎功能。觀察組治療后ACR、BUN、Scr 水平均低于對照組（P＜0.05），表明觀察組在減少尿蛋白、改善腎功能方面的療效較對照組更佳。見表4。

表4 2組尿蛋白、腎功能情況比較（±s，n=30）

表4 2組尿蛋白、腎功能情況比較（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

2.5 2 組hs-CRP、IL-6 水平比較

2 組治療前hs-CRP、IL-6 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組hs-CRP、IL-6 水平均低于治療前（P＞0.05），表明2 種治療方法均可在一定程度上降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者的微炎狀態。觀察組治療后hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），說明觀察組在降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者微炎狀態方面的效果較對照組更佳。見表5。

表5 2組hs-CRP、IL-6水平比較（±s，n=30）

表5 2組hs-CRP、IL-6水平比較（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

?

3 討論

DN 的發生、發展是多種因素綜合作用的結果，包括糖代謝紊亂、多種細胞因子的參與、氧化應激、腎臟血流動力學的改變、脂代謝改變及遺傳背景等，但長期高血糖是其發生的關鍵原因，在糖尿病狀態下，腎素-血管緊張素系統（RAS）異?；钴S，加速DN 進展。同時患者出現的微炎癥也在DN 的進展過程中起著比較重要的作用，DN 患者體內普遍存在微炎癥狀態，即使無明顯的全身性感染或局部感染征象，機體中仍存在較低水平的全身循環炎性細胞因子［4-5］，其中hs-CRP 和IL-6是反映微炎癥反應的重要指標。hs-CRP 是一種急性時相蛋白，在糖尿病微血管病變中起重要作用。程子安等［6］通過研究發現DN 尿蛋白與血清CRP水平呈正相關，DN 的發生、發展與CRP 水平密切關聯。而IL-6 在DN 患者中高度表達，增加炎性細胞因子的合成與分泌，致使細胞黏附分子表達水平升高，從而引起炎性細胞聚集、黏附，同時提高微循環血管通透性，損傷腎小球組織；再者刺激氧自由基生成，增加過氧化脂質代謝產物，損害細胞內膜和基膜，致使大量蛋白滲漏，引起白蛋白尿，促進DN 的發生［7］。因此，干預DN 患者的微炎癥狀態，降低hs-CRP 和IL-6 水平，可以改善患者預后。

本研究選擇單用厄貝沙坦片治療作為對照組，主要考慮ARB 類藥物從受體水平阻滯了血管緊張素Ⅱ的作用，能更有效、更特異地阻斷RAS，起到抗炎作用，使單核細胞活化和轉化受到抑制，腎組織單核細胞浸潤減少，內皮細胞功能得到改善，腎小球系膜細胞增殖減緩，細胞外基質成分在腎臟局部的積聚減輕，對腎臟病變起到保護作用。郄會卿等［8］研究表明厄貝沙坦可不同程度地抑制DN 大鼠IL-6、IL-8 和CRP 的產生，刺激IL-10 的分泌，從而部分逆轉炎性細胞因子和抗炎細胞因子的失衡，降低蛋白尿，抑制腎小球的硬化，從而延緩DN的進展。本研究亦表明，對照組治療前后尿蛋白、腎功能等指標比較，具有統計學意義。

研究表明中醫藥在改善DN 微炎癥狀態方面有獨特優勢，故設立本研究。對于DN，歷代醫家多重視腎虛在其發病中的作用，腎氣虛衰，氣損導致血液運行不利，導致瘀血內生；勞欲過度，加上病久腎體素虛，封藏失司，陰精虧損，諸臟腑失養，功能日漸虛弱致氣血兩虛，陰陽失調。由此可見DN 為本虛標實之證，氣虛血瘀貫穿病程始終。根據現代醫學研究，活血化瘀可以促進腎動脈灌流量的增加，改善微循環，緩解血液高凝狀態，減輕或延緩腎損害，使DN 及血管病變合并癥得到治療和改善。因此，本課題組針對DN 主要病機“腎虛血瘀”，并結合多年來治療DN 的臨床經驗，根據“久病入絡”理論，創立了以滋腎活血、祛瘀通絡為治療原則的方藥滋腎活血方。方中以生地黃、山茱萸滋陰補腎，生精益髓為君藥；山藥益氣養陰、平補脾肺腎，菟絲子滋補肝腎、固精縮尿，澤蘭活血利水、祛瘀散結、攻堅通絡，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，白花蛇舌草清熱解毒、活血止痛、利尿消腫，共為臣藥；山楂、雞內金既可健脾消食，又可防山茱萸、生地滋膩礙胃之弊，且可活血散瘀通絡，共為佐使。諸藥配伍，共奏滋腎活血、祛瘀通絡之功效，即切中DN 之腎虛血瘀之病機要害。

本研究結果顯示：經治療，觀察組患者綜合療效及中醫證候療效均顯著高于對照組；觀察組在改善患者血糖水平，減少尿蛋白漏出，保護腎功能，降低微炎癥狀態指標hs-CRP、IL-6 水平方面均優于對照組。因此，本課題組認為滋腎活血方聯合厄貝沙坦片治療較單獨厄貝沙坦片治療早期DN 具有更好效果，為早期治療DN 提供了一種新的方法。