阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與支氣管哮喘關系的研究進展

鄭志璇,平 芬,李 萍,吳國飄

(河北省人民醫院 老年呼吸內科,河北 石家莊 050001)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是上氣道塌陷所致的反復呼吸暫停、低通氣并伴有夜間血氧水平周期性下降的疾病[1]。支氣管哮喘(bronchial asthma, BA)是一種表現為氣道高反應性的異質性疾病[2]。全球約有超過1億的OSAHS患者[3],約有3.5億BA患者[4],我國BA發病率接近2%[5]。OSAHS在BA患者中的患病率達70%。在歐共體的一項健康呼吸調查[6]中,自訴習慣性打鼾和呼吸暫停的BA患者比例明顯高于對照組,說明OSAHS在嚴重BA患者中更為普遍。OSAHS與BA密切相關。澳大利亞一項研究發現[7],BA患者打鼾發生率高于普通人群。同時,多項研究發現,OSAHS是獨立于其他已知因素外引起的BA控制欠佳的高危因素。導致2種疾病相互影響的原因可能是其存在某些共同病因及誘因,如吸煙、肥胖、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)及血管生長因子的影響等[8]。OSAHS是BA反復發作的獨立危險因素,BA也是OSAHS病情加重的誘因[9]。一種疾病可能使另一疾病惡化,且2種共存會導致病情進展迅速,不利于預后。

1 OSAHS與BA的共同危險因素

1.1吸煙 吸煙被認為是BA與OSAHS的獨立危險因素。煙中化學物質可損傷氣道上皮細胞和纖毛運動,并降低吞噬細胞功能,產生大量氧自由基,損害氣道黏膜引起氣道炎癥,同時炎癥可增加氣道阻力,導致氣道塌陷,加重睡眠呼吸暫停;吸煙會導致白三烯等炎癥介質產生增多,誘發或加重BA。因此,吸煙是OSAHS合并BA的獨立危險因素[10-11]。

1.2肥胖 肥胖是引起OSAHS的危險因素,肥胖患者上呼吸道結構和功能改變,氧需求量增加,功能殘氣量減少,以及呼吸驅動和負荷補償關系改變都可能引起OSAHS[12];另外,肥胖與促炎介質,如瘦素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素6(interleukin 6,IL-6)和其他脂肪因子生成有關,這些炎癥介質獨立于共存的氣道疾病而產生氣道炎癥[11, 13];同時,肥胖也是BA的危險因素,超重/肥胖BA患病率更高。研究表明[14],體重指數(body mass index,BMI)的增加與BA發生頻率和發作程度呈正相關。

1.3GERD 夜間迷走神經興奮性增加誘發支氣管痙攣,迷走神經反射由食管遠端胃酸觸發后導致呼吸阻力增加引發支氣管收縮[12]。常用的BA藥物,如腎上腺素激動劑和茶堿可能會降低食管下括約肌的張力[15],導致夜間GERD發生。BA或OSAHS引起上氣道阻塞使胸腔內負壓增加,導致胃內容物逆行運動[16-17]。此外,GERD可通過微呼吸直接誘發BA,胃酸和胃蛋白酶或膽酸和胰蛋白酶內容物損傷呼吸黏膜,并通過迷走神經介導機制或反射性支氣管痙攣間接誘發BA[18]。

1.4血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF是一種缺氧敏感的糖蛋白,有刺激內皮細胞增殖和新血管生成的作用。VEGF參與支氣管高反應性、氣道重構和新血管的生成,是OSAHS和BA共同致病因素[11, 19]。OSAHS引起的低氧血癥,在缺氧與復氧中可誘導低氧誘導因子-α(hypoxia inducible factor-1, HIF-1α)高表達,而HIF-1α是VEGF刺激血管生成的重要因素[19]。HIF-1α高表達及氣道塌陷會進一步加重氣道重構,誘導BA發生[17]。同時,BA也可由于VEGF高表達出現血管重塑,上氣道橫截面縮小,鼻腔及咽喉部堵塞導致氣道塌陷,促進OSAHS產生。

2 BA對OSAHS的影響

2.1直接作用 OSAHS與BA的機械作用是雙向的。BA患者夜間睡眠期間氣道阻力增加,功能殘氣量與呼氣末肺容積減少又加重氣道阻力,嚴重時誘導氣道塌陷。OSAHS患者常出現習慣性打鼾,呼吸道內湍流的空氣導致軟腭和上氣道組織局部炎癥和水腫,增加氣流阻力引發或加重BA[11]。

2.2間接作用

2.2.1皮質類固醇的影響 皮質類固醇激素是治療BA的主要手段,吸入糖皮質激素后導致支氣管壁及其周圍脂肪沉積,使氣管橫截面變窄,加重氣道痙攣[20];同時,糖皮質激素可誘導氣道擴張[8];另外,糖皮質激素明顯的不良反應是中心性肥胖,而肥胖是OSAHS的危險因素[11];接受長期、慢性或頻繁類固醇激素治療的BA患者OSAHS的致病率達95%[9]。

2.2.2鼻部疾病 大多數BA患者鼻炎、鼻息肉和腺樣體肥大發病率較高[21],感染區域的細菌落入下呼吸道定植,隨氣管收縮細胞因子轉移到體循環,引起并加重局部或全身炎癥及氣道阻塞[22];鼻部炎癥會引起黏膜充血、水腫、鼻狹窄和梗阻,鼻腔阻力增加時會導致吸氣時口咽阻力升高,產生的高負壓增加了上氣道塌陷的風險[23-24]。慢性炎癥刺激還能通過副交感神經嗅-支氣管反射引起反射性支氣管痙攣。鼻塞時,口代替鼻呼吸會導致過多干燥空氣進入下呼吸道,易引起BA發作[11]。

3 OSAHS對BA的影響

3.1直接作用

3.1.1神經反射 反復打鼾會造成呼吸道及鼻腔周圍軟組織損害,引起氣道炎癥;OSAHS患者睡眠呼吸暫停發作期間迷走神經張力增加并激活中央氣道的毒蕈堿受體,導致支氣管收縮及夜間BA發作。

3.1.2間歇性缺氧 OSAHS支氣管高反應性觸發因素之一是氣流停止導致間歇性血氧飽和下降,睡眠期間出現部分或完全上氣道阻塞導致慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)和復氧,間歇性缺氧可導致活性氧(reactive oxygen species,ROS)產生,ROS可能通過轉錄因子、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和激活蛋白1.68的信號傳導觸發炎癥通路[25];另一種合理解釋是胰島素抵抗(insulin resistance,IR),其不僅與CIH相關,且還是攜帶全身炎癥的代謝綜合征的主要“橋梁”。另外,間歇性睡眠呼吸暫停期間胸腔內負壓增高,毛細血管血容量增多,易引發BA。

3.1.3炎癥 OSAHS會導致局部和全身性炎癥[24],局部炎癥可能是由于氣道閉合的機械創傷、打鼾對黏膜的機械應力,以及局部氧化應激所致[12]。全身炎癥的核心特點是血清促炎性細胞因子和趨化因子,如TNF-α、C反應蛋白(c-reactive protein,C-RP)、IL-6、IL-8、VEGF明顯升高[26],同時這些促炎細胞混合可能會促進內皮活化和氣道常駐細胞(上皮細胞、肥大細胞和成纖維細胞)的活化,導致白細胞聚集[11-12]。

3.1.4瘦素 瘦素是由脂肪組織合成和分泌的蛋白質,已知OSAHS患者瘦素升高[12]。瘦素參與各種呼吸系統疾病的發病,其作為IL-6細胞因子家族的成員具有促炎作用,并引起氣道高反應性(bronchial hyperresponsiveness, BHR),與OSAHS患者BA惡化相關[22]。

3.1.5睡眠 睡眠結構紊亂可能導致OSAHS和BA交互作用,睡眠分裂和頻繁覺醒是OSAHS的特征,可能會導致氣道阻力增加并減弱支氣管覺醒收縮反應。BA夜間癥狀惡化的多種因素中,包括夜間GER和夜間β受體分布密度降低導致自身調節性改變,以及細胞因子和激素分泌晝夜變化。上述因素均可能導致慢性睡眠碎片化,從而引起上呼吸道塌陷。此外,BA患者快動眼睡眠期間膽堿能流出增多更易出現低呼吸、高呼吸和睡眠呼吸暫停,同時又調節下氣道的口徑和反應性,加重睡眠呼吸暫停的癥狀。

3.2間接作用 OSAHS可誘發或加重心功能不全。在快動眼睡眠期間,機體代謝和交感神經活動降低,而迷走神經的活性增高,整個心臟呈放松狀態。由于OSAHS患者睡眠結構發生變化,快動眼睡眠時間減少,心臟失去正常的放松功能,使做功增多、負荷增加;OSAHS及BA引起的間歇性低氧引起內皮細胞功能障礙進一步導致心肌缺血和心肌重塑[4],還能增強交感神經活性,主動脈收縮增加左心室后負荷,加重心室重構,進而加重心力衰竭過程[11]。見圖1。

圖1 肥胖、BA、OSA、GERD相關機制

4 治療

4.1持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP) CPAP有利于改善OSAHS癥狀[3],對BA的發作可能產生積極影響[27]。CPAP可通過增加氣道平滑肌壓力、補充通氣不足的肺泡、增加每分通氣量方面改善機械作用等方式緩解BA和OSAHS癥狀[28];其次,BA和OSAHS共存會加重炎癥反應,CPAP可減少TNF-α和C-RP等炎癥介質釋放,從而改善BA合并OSAHS的炎癥反應[3, 29];此外,應用CPAP可改善GERD患者睡眠期間發作的頻率和持續時間[12],而GERD癥狀會隨BA發作頻率下降而減少[3];最后,CPAP可改善充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)發生風險, 在改善心功能的同時降低BHR,減少OSAHS與BA癥狀發生[27]。

4.2孟魯司特 有研究[30]表明,孟魯司特可有效降低BA合并OSAHS患者炎癥因子水平,其聯用無創通氣(noninvasive ventilation, NIV)可降低BA合并OSAHS患者臨床癥狀和肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)[31]。

4.3減肥手術 減肥手術可改善BA控制、肺功能、BHR和生活質量[32]。一項大型前瞻性研究[33-34]結果顯示,OSAHS二線治療中,如下頜前移裝置(mandibular advancing devices,MAD),耳鼻咽喉(ear, nose and throat,ENT)和橫桿手術[9],可明顯改善OSAHS合并BA重疊綜合征(overlap syndrome,OS)患者,術后2年OSAHS癥狀。

4.4其他 其他輔助治療包括超重患者減重、睡前避免使用鎮靜劑和飲酒等[9]。

5 小結

BA和OSAHS相互影響,BA患者易患OSAHS,OSAHS會加重BA的發作,以及不良結局,因此,明確其相互關系的機制將有助于有效治療合并癥,改善患者預后。目前,OSAHS的診斷主要依賴于多導睡眠監測(polysomnography,PSG)檢查,該項檢查費時,費用相對較高且多數患者較難適應監測環境。目前,BA合并OSAHS尚未引起足夠重視[13]。積極治療OSAHS可能會減少BA發作頻率,從而更好地控制BA,以改善患者生活質量。目前,基于研究資料受限,尚無關于OSA和BA聯合治療的相關指南,BA和OSAHS的治療僅限于每種特定疾病的指南,2種疾病聯合有效的治療方案仍需大量的研究和證實。