苦黃注射液預防抗結核藥物導致的藥物性肝損傷患者療效研究*

任 浩,劉力偉,施 維,劉 波,吳于青,呂 芹

結核病(tuberculosis,TB)是臨床常見的慢性傳染病,是全球關注的嚴重公共衛生和社會問題[1]。臨床上,常以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等藥物聯合應用作為治療TB的標準一線抗結核藥物 (anti-tuberculosis drugs,ATD)。肝毒性是ATD常見且嚴重的不良反應,可能需要中斷或修改抗結核治療方案,導致治療失敗、復發和耐藥,且多數患者因肝功能受損導致治療依從性變差,從而顯著降低了對TB的控制率[2]。ATD是引起我國急性藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的主要病因,約占全部病例的21.2%[3]。根據目前的建議,只要肝損傷達到安全閾值,即需要中斷抗結核治療,以避免嚴重的DILI發生[4]。然而,并不是所有轉氨酶升高都提示真正的DILI,同時存在藥物性肝損傷適應現象(phenomenon of adaptation to drug-induced liver injury),是指一些能夠誘發嚴重特異質性藥物性肝損傷的藥物,可引起短暫的、無癥狀的肝臟生化指標升高,繼續使用相同藥物和劑量時,升高的血清肝臟生化指標會恢復正常,稱之為對肝損傷的適應現象[5]。認識藥物性肝損傷適應現象的意義在于有可能減少或避免不必要的停藥,以免失去控制重要臨床疾病的手段。據報道,ATD引起的藥物性肝損傷適應現象發生在20%或更多的抗結核藥物治療患者[6],但我們目前的檢測不能正確區分藥物性肝損傷適應現象與DILI,大多數因丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高而中斷治療的患者可以耐受重新開始的標準抗結核方案,提示是肝損傷適應現象而不是 DILI,但導致過早的中斷治療可能影響了抗結核治療的療效。因此,控制抗結核治療過程中的肝損傷適應現象也是一項必要的舉措[7]。本研究進行了一項前瞻性、隨機、臨床對照試驗,以評估苦黃注射液預防性治療抗結核藥物性肝損傷的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 該研究已獲得我院醫學倫理委員會批準,并符合《赫爾辛基宣言》的要求。 患者充分了解研究的性質、疾病、藥物特征、治療方法和參與研究所涉及的義務。每個參與者都給出知情同意書。2022年3月～2022年11月我院收治的肝功能正常的初治肺結核患者102例,符合《肺結核基層診療指南(2018年)》[8]初治肺結核的診斷標準,且經胸部DR檢查發現肺部有活動性結核病和痰菌檢查陽性。排除5例不能接受靜脈輸液治療患者,將97例(男53例,女44例,年齡為27～64歲,平均年齡為46.44±7.66歲)患者納入研究,隨機將患者分為試驗組50例和對照組47例,兩組性別、年齡和病情差異無統計學意義(P>0.05)。參考《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[9]標準診斷DILI,適應性肝損傷是指輕中度血清ALT升高[4]。排除標準：伴有嚴重的肝、腎功能障礙、合并其他嚴重的基礎疾病、既往存在肝損害史、合并結核性腦膜炎、腸結核等肺外結核、妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 給予所有患者乙胺吡嗪/利福霉素/異煙肼(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準字H20051903)口服治療,即乙胺吡嗪利福異煙片(Ⅱ,含利福平150 mg,異煙肼75 mg,吡嗪酰胺400 mg,鹽酸乙胺丁醇275 mg),1次/d。對于體質量為38～54 kg的患者,每日3片,對于體質量為55～70 kg的患者,每日4片,對于71 kg以上的患者每日5片。試驗組在此抗癆的基礎上聯合苦黃注射液(常熟雷允上制藥有限公司,國藥準字 Z10960004)3支,加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注,1次/d。治療觀察8周。

1.3 觀察指標 常規檢測血生化指標(杭州艾康生物技術有限公司);采用雙抗體夾心 ELISA 法檢測血清白介素 6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α,TNF-α)水平(上海恒遠生物科技有限公司);采用放射免疫法檢測血清血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO-1)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平(武漢默沙克生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組肝損傷發生率比較 在治療8周末,試驗組適應性肝損傷和DILI發生率顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

2.2 兩組肝功能指標比較 治療前,兩組各項肝功能指標水平比較均無統計學差異(P>0.05);在治療8周末,試驗組血清ALT、AST和TBIL水平顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血清氧化應激和炎癥因子水平比較 在治療8周末,試驗組血清HO-1和SOD水平顯著高于(P<0.05),而血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表1 兩組肝損傷發生率(%)比較

表2 兩組血生化指標比較

表3 兩組血清氧化應激和炎性細胞因子水平比較

3 討論

抗結核藥物性肝損傷是指由ATD通過直接肝毒性或代謝產生的有毒或免疫原性中間體引起的肝臟損傷,可以表現為無癥狀轉氨酶升高,也可呈急性肝炎,甚至是急性肝壞死,嚴重影響肺結核病患者治療效果和預后[9]。ATD對肝臟的損傷機制至少包括：(1)直接肝損傷：研究發現異煙肼在體內可代謝為有毒的乙酰肼或肼,吡嗪酰胺在體內可代謝為有毒的吡嗪酸和5-羥基吡嗪酸,這些產物與肝損傷有直接的關系[10];(2)細胞代謝紊亂與肝損傷：近年研究發現利福平可干擾膽汁酸和膽紅素代謝,異煙肼和利福平聯用可干擾血紅素生成途徑,而異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯用對三羧酸循環、精氨酸和脯氨酸代謝以及嘌呤代謝途徑均有不利的影響[11,12];(3)應激反應與肝損傷：體內研究發現大劑量的異煙肼長時間服用可導致線粒體功能受損,包括三羧酸循環中的能量代謝和葡萄糖代謝,降低線粒體膜電位。超微結構研究表明大劑量的利福平可導致線粒體腫脹。體外研究發現吡嗪酰胺可降低細胞三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)和線粒體膜電位水平,并能抑制線粒體復合物 Ⅰ 活性,對線粒體形態也有一定程度的損傷。此外,內質網應激研究結果表明異煙肼、吡嗪酰胺和利福平均可能通過細胞凋亡介導肝損傷[13-15];(4)免疫反應與肝損傷：結核病患者在接受異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯合治療后會出現淋巴細胞轉化試驗(LTTs)呈陽性的結果,其損傷機制還不明[16]。

研究證實,在抗結核治療期間,肺結核患者DILI發生率超過30%,其中因嚴重DILI致死率約為4.7%[9]。在ATD誘發的肝毒性方面,并非所有ALT升高都提示真正的DILI, 肝適應現象發生在20%或更多的ATD治療患者[17]。本組資料顯示,大部分(11/16,68.8%)肝功能異?；颊邽檩p度損傷,應歸為適應現象,但適應現象背后的機制尚不清楚。無法適應可能涉及環境或遺傳因素,或兩者兼而有之。有假說認為抗炎細胞因子或氧化應激蛋白的多態性可能使某些個體無法適應和控制輕微的組織損傷[18]。TNF-α是在損傷性免疫反應過程中突出的細胞因子,也可以促進細胞死亡[19]。應用適應性應激通路預測DILI發生研究顯示,氧化應激通路SRXN1有重要意義,Srxn1和Foxo3α的上調可能通過增加抗氧化系統HO-1和SOD改善氧化應激誘導的細胞死亡[20]。

本研究觀察了應用苦黃注射液預防性治療抗結核藥物性肝損傷發生的安全性和有效性?？帱S注射液主要成分包括苦參、大黃、茵陳、春柴胡、大青葉等五味中藥。近年來的研究發現,苦黃注射液可用于酒精性脂肪肝和藥物性肝損傷等疾病的治療,具有降低血清ALT、AST和TBIL水平,緩解肝區疼痛及延緩肝纖維化進程等優勢。本研究結果顯示,在治療8周末,試驗組血清ALT、AST和TBIL等指標和肝損傷發生率均優于對照組(P<0.05)。進一步研究發現,試驗組患者治療后血清HO-1和SOD水平升高及IL-6和TNF-α水平降低非常明顯,提示在接受抗結核藥物治療的基礎上聯用苦黃注射液有利于機體炎癥氧化應激的調節,對肝臟的保護可能起到關鍵作用?？帱S注射液安全性良好,能有效預防ATD誘導的肝損傷。