卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌患者療效及預后分析*

葉萌萌,鄧澤潤,張 韜

原發性肝癌(primary liver cancer,PLC)是進展快、預后差的癌癥,嚴重危害人類健康,其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)約占75%～85%[1],主要危險因素包括病毒性肝炎、飲酒、肥胖和糖尿病等[2]。雖然手術切除和肝移植均可用于治療HCC患者,但肝葉切除術后腫瘤復發率高,獲得根治性治療的比例低[3]。索拉非尼是治療晚期HCC的一線靶向藥物,可使中位總體生存期(overall survival,OS)達到6.5～10.7個月[4-5]。然而,索拉非尼治療應答率仍較低,耐藥性和疾病進展的風險很高,限制了其長期應用的臨床益處[6]。盡管已經開發了其他分子靶向藥物,但靶向藥物治療晚期HCC患者的療效仍然是一個需要不斷提高的難題。隨著各種程序性死亡(PD)-1/程序性死亡基因配體(PD-L)1抑制劑相繼用于治療晚期HCC患者,研究表明單獨應用免疫治療的客觀緩解率(objective response rate,ORR)僅為20%,有必要探索更適當的全身治療策略以提高免疫療法的療效[7]?？寡苌砂邢蛩幬锟梢愿纳颇[瘤微環境下免疫抑制功能,并通過影響T細胞激活提高免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤能力,從而為聯合治療提供了強有力的理論基礎[8]。阿帕替尼和卡瑞利珠單克隆抗體是我國自主研發的抗腫瘤藥物,能夠延長HCC患者的生存期。本研究應用卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者,觀察了療效情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年6月～2021年10月新疆醫科大學第一附屬醫院接受治療的中晚期HCC患者117例,男92例,女25例;年齡為36～69歲,平均年齡為(55.6±8.7)歲。根據《原發性肝癌診療指南(2022年版)》的標準診斷,納入患者為中國肝癌分期方案(China liver cancer staging,CNLC)為Ⅲa或Ⅲb期,或不再適合手術切除或肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization,TACE)治療的CNLCⅡb期,Child-Pugh A級或B級,體力活動狀態(performance status,PS)0分或1分[9]。根據修訂后實體瘤臨床療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumor,mRECIST)[10],經影像學檢查至少可見到一個可測量的病灶,應用索拉非尼治療期間疾病出現進展,再選用卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼或阿帕替尼作為二線治療。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤;(2)存在心、腎功能不全。

1.2 治療方案 以患者接受索拉非尼治療進展后腫瘤特征為基線,更換為卡瑞利珠單克隆抗體(艾瑞卡,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)200 mg靜脈滴注,1次/3 w;聯合(或)甲磺酸阿帕替尼片(艾坦,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.25 g口服,1次/d。當出現藥物相關不良事件時,將藥物減量或暫停應用,待不良反應減輕后再恢復原劑量,直到疾病進展或死亡。

1.3 觀察指標與療效評價 常規檢測血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、血常規和肝腎功能等指標;常規行上腹部增強CT或MRI檢查,評估靶病灶。根據mRECIST評價腫瘤治療效果,分為：(1)完全緩解(CR)：所有靶病灶均無動脈期增強;(2)部分緩解(PR)：靶病灶直徑縮小不低于30%;(3)疾病進展(PD)：靶病灶直徑至少增大20%,或有新生病灶;(4)疾病穩定(SD)：靶病灶直徑縮小未達到PR,增大未達到PD;(5)ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%;(6)疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;(7)無進展生存期(PFS)被定義為患者自治療開始至腫瘤進展或死亡。所有患者均于治療后隨訪12月。

2 結果

2.1 一般資料 兩組基線臨床資料比較,差異無統計學意義(P>0.05,表1)。

2.2 兩組mRECIST評價療效比較 聯合治療組ORR和DCR顯著高于阿帕替尼組,差異具有統計學意義(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血清AFP水平和血常規指標比較 在治療3月末,聯合治療組外周血PLT計數顯著低于阿帕替尼組,差異具有統計學意義(P<0.05,表3)。

2.4 兩組血清肝腎功能指標比較 在治療3月末,聯合治療組血清TBIL和ALT改善顯著優于阿帕替尼組,差異具有統計學意義(P<0.05,表4)。

表1 兩組基線臨床資料比較

表2 兩組mRECIST評價療效(%)比較

表3 兩組血清AFP和血常規指標比較

表4 兩組血清肝腎功能指標[M(P25,P75)]比較

2.5 兩組PFS比較 隨訪12月,所有患者未失訪。聯合治療組PFS為10.6(95%CI：9.986～11.16)個月,阿帕替尼組為7.9(95%CI：6.84～8.944)個月,兩組差異具有統計學意義(Log-rank=12.807,P<0.05,圖1)。

2.6 影響PFS的預后因素分析 在影響PFS預后的諸多因素中,經Kaplan-Meier生存分析顯示,PS、Child-Pugh評分、CNLC分期、有無肝硬化、門脈癌栓和TACE是PFS預后的影響因素(P<0.05);將單因素分析中篩選出的有統計學意義的因素采用COX多因素分析顯示,Child-Pugh B級和伴有門脈癌栓是影響中晚期HCC患者PFS的獨立危險因素,而TACE是影響中晚期HCC患者PFS的獨立保護因素(P<0.05,表5)。

圖1 兩組PFS比較

表5 影響PFS的Kaplan-Meier生存分析及COX多因素分析

3 討論

原發性肝癌是目前我國第4位常見的惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因。大多數肝癌患者確診時已處于疾病中晚期,5 a生存率很低,約為10%～18%[11,12]。以往,對于中晚期HCC患者的一線治療藥物僅有索拉非尼,但它的生存益處是有限的,腫瘤應答率很低。IMbrave150研究[13]和ORIENT-32研究[14]成果推薦阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體(AteBev方案)及信迪利單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體生物類似藥(IBI305)用于不可切除的HCC患者的一線治療,顯著改善OS和PFS。這些結果鼓勵進一步研究其它潛在的有前景的聯合治療方法,其中卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼方案也受到了重點關注。阿帕替尼是我國研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑,卡瑞利珠單克隆抗體是我國首個獲批用于治療晚期HCC的免疫抑制劑。我國開展的卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼治療晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗(RESCUE)[15]結果顯示,作為晚期HCC系統治療,卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼(“雙艾”方案)具有顯著的療效,且安全性可控,為HCC患者帶來更多的治療藥物選擇。應用卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼一線治療晚期HCC患者的全球多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗(SHR-1210-III-310)結果提示“雙艾”方案具有顯著的臨床獲益和可耐受的安全性[16]。2022年版CSCO發布的原發性肝癌診療指南[17]已將“雙艾”方案,即卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼方案,列入HCC的一線治療方案。

在安全性分析方面,與阿帕替尼治療比,聯合治療組血小板減少發生率較高,可能與卡瑞利珠單克隆抗體的使用引起免疫相關性血小板減少有關[18-20]。盡管聯合方案顯示血液學毒性增加,但目前的研究表明,聯合方案的副作用總體上是可控和可耐受的。

本研究結果顯示,對117例HCC患者治療后隨訪12月,聯合治療組PFS為10.6個月,而阿帕替尼組只有7.9個月,表明聯合方案能夠延緩HCC患者腫瘤進展,延長患者生存時間。生存預后分析能尋找出影響患者生存時間的因素。本研究經多因素COX分析結果顯示,Child-Pugh B級和伴有門脈癌栓是影響中晚期HCC患者PFS的獨立危險因素,而進行TACE治療是獨立的保護因素,提示聯合TACE治療能使患者獲得更好的療效。TACE采用栓塞劑栓塞腫瘤動脈,同時將化療藥物通過導管注入腫瘤的供血動脈,使腫瘤組織缺血缺氧并產生細胞毒性作用,從而誘導腫瘤細胞壞死,抑制腫瘤生長。TACE術后使腫瘤缺氧,導致腫瘤血管生成,促進腫瘤的進展和轉移。靶向藥物則是針對阻斷信號轉導通路,抑制腫瘤新生血管的形成,從而抑制腫瘤復發和轉移。TACE術后腫瘤組織壞死,減少了免疫抑制因子的釋放,減弱腫瘤對免疫功能的抑制,腫瘤抗原暴露,激活機體抗腫瘤免疫。免疫治療可提高抗腫瘤免疫效應,使抗腫瘤的效果更好。早期發現HCC患者早期治療能減少并發癥發生,改善預后。疾病進展愈久,肝臟代謝能力越差,所得到的治療效果也就越差。因此,提高早期HCC診斷率,對高危人群進行HCC普查顯得尤為重要。