我國類改良型中藥新藥再評價研究現狀

鐘林江 盧文婷 蔣慶佳 李思成 唐焓嫣 羅琴琴 鄧昊旻 潘迎志

摘 要：目前已上市的類改良型中藥新藥存在制備工藝不同、劑型有異、質量標準不一與用法用量有別等問題，結合中成藥再評價研究思路，對我國已上市類改良型中藥新藥的現存問題、用藥困惑和再評價研究進行了探討，以期為類改良型中藥新藥的研究提供參考.

關鍵詞：類改良型中藥新藥；低水平重復；再評價研究；研究現狀

中圖分類號：R288

文獻標志碼：A

0 引 言

改良型中藥新藥首次出現在國家市場監督管理總局2020年1月22日發布的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）中，系指改變已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑、劑型，且具有臨床應用優勢和特點，或增加功能主治等的制劑.包括不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑；改變已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑；中藥增加功能主治，或天然藥物增加適應癥的制劑；已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收利用明顯改變的制劑等.由于這些制劑在此前的各版新藥注冊法規中已被批準上市，不能按2020年版《辦法》中的改良型中藥新藥進行歸類管理，故稱其為類改良型中藥新藥^[1].類改良型中藥新藥的個別品種批準文號及生產廠家較多，從而存在低水平重復等問題，且目前缺少針對已上市類改良型中藥新藥的相關管理和技術法規等相關文件，導致其質量參差不齊.本文旨在系統討論類改良型中藥新藥的再評價研究手段，分析目前類改良型中藥新藥存在的問題，以期為類改良型中藥新藥的研究提供參考.

1 類改良型中藥新藥概況

1.1 類改良型中藥新藥分類歷史沿革

類改良型中藥新藥在此前的各版新藥注冊法規中，存在類似分類，且這類制劑隨著《辦法》的變更，所歸屬的藥品分類不一致，具體見表1.

在2002年版《辦法》至2007年版《辦法》中，類改良型新藥是指改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑，《辦法》中規定只要符合國家標準即可減免相關研究，大大降低了上市難度，直接導致了業內嚴重的低水平重復現象^[2].尤其是 2005年版《辦法》規定中藥改劑型而生產工藝無質的改變可以減免臨床研究，類改良型中藥新藥的質量標準只要符合國家法定標準即可減免相關研究，且當時的中藥標準對產品的質量可控性有限，結果導致大量中藥改劑型和仿制品種重復申報，如六味地黃系列制劑涉及膠囊、軟膠囊和大蜜丸等10個（亞）劑型，全國有797 個批準文號.

1.2 準入條件不穩定，批準的藥品不能滿足臨床需求

根據2005年版《辦法》中的注冊制度，大量中藥改劑型和仿制品種重復申報，再加上當時的獨家品種和劑型可以單獨定價，使得當時為增加藥品規格的各種補充申請事項大幅增加，造成了大量低水平重復藥品上市，缺少高質量的類改良型中藥新藥^[3].2007年版《辦法》參照化學藥品仿制藥的定義提出了中藥仿制藥的概念，要求已上市類改良型中藥新藥藥效物質基礎應與對照藥保持一致，有效遏制了中藥的低水平重復申請，但也導致了類改良型中藥新藥的上市較為困難.隨著2020年版《辦法》的提出，中藥的注冊分類總體上由 9 類簡化為 4 類，即中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑與同方同名藥.中藥新藥的注冊上市申請出現了上升趨勢，2021年批準上市了12個中藥新藥，但沒有改良型中藥，詳見圖1及表2.

1.3 劑型有異，容易引起臨床用藥困惑

復方丹參系列制劑（丸、片、膠囊、顆粒和滴丸）在2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）^[4]中的功能主治為活血化瘀、理氣止痛.用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區刺痛；冠心病心絞痛見上述證候者.但在臨床用藥中，復方丹參滴丸常作為冠心病急救用藥，治療心絞痛；而復方丹參片只能作為冠心病常規用藥^[5].康艷生等^[6]對復方丹參系列制劑的臨床療效觀察比較發現，復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛相較于復方丹參片（顆粒和膠囊）具有更好的療效，且能夠更有效地改善患者癥狀、炎癥情況及機體氧化應激損傷.

2 類改良型中藥新藥再評價研究現狀

目前，我國批準的中成藥批準文號數量達 56 914個，在這眾多的批準文號中不乏同一個藥品處方的不同劑型與同一種藥品多個廠家的品種，易導致藥品的質量參差不齊.《中國藥典》等標準中藥品存在重復、同名同方而生產工藝和質量控制方法不同，以及同名異方等混亂現象；同時，由于中藥前期審批標準低，導致中藥新藥在上市前缺乏改變劑型和給藥途徑的血清藥物化學和藥動學實驗，以及具有中醫藥特點的Ⅰ期臨床試驗，質量可控性差；且現行《辦法》中，第 2.4 類改變已上市中藥生產工藝或輔料的情況，容易與藥品上市后變更注冊中的生產工藝或輔料產生混淆，增加了藥品上市難度.目前，我國逐漸將工作重點從藥品的上市前審批轉移到上市后的評價.劉濤等^[7]提出了基于中成藥工藝與質量控制的再評價模式，通過藥品質量再評價，不但避免了藥品生產的低水平重復，還能促使藥品生產企業對藥品生產工藝和設備進行技術改造，推動藥品質量的提高.本文從我國中成藥再評價現狀出發，對我國類改良型中藥新藥的再評價方法進行了論述，主要包括處方、工藝、質量標準、作用機制及臨床再評價方面.

2.1 處方再評價

目前，已上市類改良型中藥新藥品種存在藥味混亂、用量不一等問題，因此有必要對其處方進行再評價研究，明確中成藥的基本處方.研究發現^[4]，小柴胡泡騰片中姜半夏在處方中的比例與小柴胡片、膠囊及顆粒不一致；桂枝茯苓丸用赤芍，桂枝茯苓片及膠囊用白芍，不同劑型之間所用藥材種類不同；蛇膽陳皮片用陳皮，蛇膽陳皮膠囊與散劑用陳皮（蒸），處方藥材的制法也有區別.針對以上問題，急需開展對已上市改良型中藥新藥的處方再評價研究工作，對于處方再評價，應包括處方組成、用量、藥材基原、藥用部位、飲片炮制規格及炮制方法等.多基原的藥材應固定基原，固定藥材產地，明確詳細炮制工藝路線和關鍵工藝參數.藥材/飲片應符合國家藥品標準和藥品注冊標準，以及省、自治區與直轄市藥材標準和/或炮制規范等，若不能滿足質量控制需要的，應研究完善其質量標準.所用提取物應符合相應制劑要求和國家相關規定，明確已上市改良型中藥新藥的處方，以保證產品質量.

2.2 工藝再評價

工藝研究是中藥新藥研究的重要內容之一，并與整個中藥新藥研發過程息息相關，包括原輔料、質量標準、有效性和安全性等方面.中成藥的工藝路線是中藥生產工藝科學性、合理性和可行性的基礎和核心.已上市的類改良型中藥新藥中，因原輔料、提取工藝、濃縮干燥工藝、制劑成型工藝、輔料及包材的不同，以及溶媒種類、受熱時間和溫度等條件的不同，容易引起物質基礎的改變，進而導致制劑之間的質量差異，而其標識的功能主治卻完全一致，故須對已上市的類改良型中藥新藥開展工藝再評價研究，明確相應工藝.已有學者發現，相同制劑的不同劑型之間因為工藝問題會引起產品質量間的差異.例如，朱紅梅等^[8]以化學成分轉移率為指標，采用對比試驗對雙黃連口服液、顆粒、片劑及栓劑的各個工序進行了研究，結果表明，制備工藝對指標成分轉移率有顯著影響，為了成型的需要，一些工藝過程中化學成分損失嚴重，工藝不同導致不同劑型中所含物質基礎不同；根據物質的藥效作用，雙黃連制劑在臨床應用時針對抗菌、抗炎及解熱作用應采用不同的劑型，以達到更好的臨床療效.劉德軍等^[9]采用高效液相色譜法（HPLC）對銀翹解毒系列制劑的制備過程中各環節金銀花中綠原酸的轉移率及相對于上一步的保留率進行了研究，結果發現，各工藝流程對綠原酸轉移率有較大影響.劉濤等^[10]以延胡索乙素與歐前胡素含量的轉移率為指標，采用綜合評分法，對元胡止痛軟膠囊、口服液、片劑及膠囊不同劑型的提取、濃縮、精制及成型工藝進行評價研究，結果表明，在不同劑型的工序中，各個劑型工藝過程各成分轉移率各不相同，如元胡口服液在成型過程中，其所含的歐前胡素損失率達99%，表明元胡止痛系列制劑其內在質量及療效可能存在差異.

2.3 質量標準再評價

中成藥現行質量標準中，多是對指標成分的定性鑒別或定量測定.選取1種或2種成分進行含量測定可能代表某個藥理作用指標，但不能表征其復雜成分群的整體效果，且中成藥功能主治多樣，不能僅以含量高低說明某個方面藥效的差別.2020年版《中國藥典》^[4]中，對于改良型中藥新藥，缺少能表征其成分群或藥效的相關標準，且同種制劑的不同劑型間質量控制方式也存在不同.例如，薄層色譜鑒別中，八珍丸的薄層鑒別項為甘草和白芍，八珍顆粒的薄層鑒別項則為黨參、當歸、川芎和白術，所鑒別藥材存在差異；四君子丸的薄層鑒別項為甘草中的甘草酸，而四君子顆粒的薄層鑒別項為甘草中的甘草苷和甘草酸，鑒別同種藥材中不同成分.含量測定項中，生脈飲的含量測定項為五味子甲醇，生脈膠囊的含量測定項為人參皂苷Rg₁.

已上市的類改良型中藥新藥中大部分藥品存在此類問題，現有的一系列評價手段可有效地對已上市類改良型中藥新藥進行再評價，主要包括指紋圖譜（特征圖譜）、藥效作用值、活血（抑菌）體外活性測定、譜—效關系、光譜法和一測多評等方法.羅廷順等^[11]對藿香正氣系列制劑的指紋圖譜研究發現，9個批次藿香正氣系列制劑的相似度均大于0.90，表明不同劑型或同劑型不同批號樣品中共有峰所對應的藥材生產工藝有一定的差異.劉錢等^[12]以藥效作用值為指標，對雙黃連口服液、片劑及顆粒藥效進行研究，結果發現，雙黃連片劑抗炎、解熱及抗菌作用最強，體內外藥效研究也表明雙黃連片劑在抗炎、解熱及抗菌作用方面較其他2種劑型顯著.伍利華等^[13]通過建立金蓮花口服液、片劑、顆粒及膠囊與抑菌活性的譜—效關系，對金蓮花系列制劑4種劑型進行再評價，結果表明，金蓮花4種制劑指紋圖譜相似度良好，金蓮花口服液抑菌生藥量最小，金蓮花口服液劑型質量較優.胡一冰等^[14]采用紫外、紅外及近紅外光譜評價方法，對六味地黃系列制劑進行質量再評價研究，結果顯示，六味地黃系列制劑的光譜圖存在一定差異，其整體光譜相似度在0.309～0.985之間，P值在0.000～0.143之間，表明六味地黃系列制劑物質基礎存在一定差異，且藥效物質基礎可能不同.呂佳佳等^[15]采用一測多評法同時測定牛黃上清系列制劑中 7 種成分的含量，結果發現，牛黃上清系列制劑中7種成分含量的計算值與實測值無顯著差異，一測多評法可較好地控制牛黃上清系列制劑的質量.

2.4 作用機制再評價

中藥成分復雜，其藥效是通過多成分與多靶點共同作用的結果.已上市類改良型中藥新藥制備工藝的差別，勢必會導致成分的差異，對潛在靶點的作用可能也會有所不同.采用現代研究方法，對各種劑型之間作用機制進行再評價，是一種有效的再評價研究方式.羅虹等^[16]采用網絡藥理學技術篩選出六味地黃系列制劑治療2型糖尿病、高血壓和腎病綜合征的共有32個核心活性成分，并測定了其中含量較高的13種活性成分，對6種相同處方的不同劑型進行含量測定，結果表明，六味地黃系列制劑存在一定的內在質量差異，在一定程度上揭示了六味地黃系列制劑藥效可能不完全一樣.

2.5 臨床再評價

中藥上市后臨床再評價指的是根據醫藥學的最新學術水平，從藥理學、藥劑學、臨床醫學、藥物流行病學、藥物經濟學及藥物政策等方面，對已經批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩定性及費用等是否符合安全、有效和經濟的合理用藥原則做出科學評價^[17].目前，大部分改劑型或改給藥途徑的已上市類改良型中藥新藥未進行臨床實驗，或臨床實驗受研究病例數較少、缺乏嚴格的對照設計、受試人群范圍窄、用藥條件控制較嚴，以及缺乏分級量化指標等諸多因素的限制，使得其上市前的有效性和安全性評價不充分.因此，需開展對已上市的類改良型中藥新藥的臨床再評價研究^[18-19].

從安全性、有效性及經濟性方面可較好地對已上市中成藥開展臨床再評價研究.安全性再評價應包括不良反應報告、監測、評估和獲益評估，有效性再評價應包括適應證、臨床用藥劑量和療程、聯合用藥、合并用藥和特殊人群用藥，經濟再評價應在保證安全性和有效性的前提下，開展最小成本分析、成本效果分析、成本效益分析和成本效用分析再評價模式^[17].張怡穎等^[20]通過整理中國知網數據庫中關于連花清瘟制劑上市后臨床再評價的相關文獻，對連花清瘟（片劑、膠囊和顆粒）的有效性、安全性和經濟性文獻進行分析，結果發現，連花清瘟制劑存在發生不良反應的可能性，聯合用藥表明，連花清瘟膠囊具有相似的經濟性與更好的治療效果.

3 結 語

2020年版《辦法》明確將中藥范圍重新界定為中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑及同名同方藥等.其中，中藥改良型新藥是首次出現的分類，是鼓勵中藥二次開發基本導向的充分體現，也為中藥大品種培育提供了新的發展方向^[21].改良型中藥新藥是體現臨床應用的一大優勢分類，新版《辦法》賦予了其新藥的屬性，為保證其安全、有效和穩定，在吸取既往改劑型和改給藥途徑品種的經驗教訓上，應參照中藥創新藥的相關要求進行臨床試驗，同時改良型中藥新藥的研發，應依據臨床需求進行，這樣既能保護原研企業的知識產權，又能提高企業的創新積極性^[22].目前，已上市的類改良型中藥新藥依然存在著制備工藝不同、劑型有異、質量標準及用法用量有別，以及部分品種臨床數據缺失等問題，可能導致藥效物質基礎的改變，因此，對其藥效不能一概而論.

本文依據中成藥再評價研究思路，對已上市類改良型中藥新藥的再評價研究進行了初步探討，認為再評價研究應包括處方、工藝、質量、作用機制及臨床使用等方面，其評價的核心是保障藥品質量，在研究過程中，應考慮現有再評價手段對于評價品種適用性問題，如優化工藝和提高質量標準的同時大幅增加了檢測成本.因此，對于類改良型中藥新藥的再評價應從多個方面綜合考慮，通過對已上市類改良型中藥新藥的再評價研究，可提高藥品質量，解決低水平重復等問題.

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（責任編輯：伍利華）

Research Status of Class-Modified Traditional Chinese?Medicine New Drugs and Their Revaluation in China

ZHONG Linjiang¹，LU Wengtin ²，JIANG Qingjia³，LI Sicheng³，

TANG Hanyan³，LUO Qinqin¹，DENG Haomin¹，PAN Yingzhi¹

（1.Chengdu Dikang Pharmaceutical Co.，Ltd.，Chengdu 610000，China;2.College of Pharmacy，Guangxi University of?Traditional Chinese Medicine，Nanning 530200，China;3.College of Pharmacy，Chengdu University，Chengdu 610106，China）

Abstract：At present，there are some problems in the listed class-modified traditional Chinese medicine new drugs，such as different preparation processes，different dosage forms，different quality standards，different usage and dosage.Combined with the idea of Chinese patent medicine reevaluation research，the author discusses the revaluation research of listed class-modified traditional Chinese medicine new drugs in China，in order to provide reference for the research of class-modified traditional Chinese medicine new drugs.

Key words：class-modified traditional Chinese medicine new drugs;low-level repetition;revaluation research；research status