HER2陽性乳腺癌接受曲妥珠單抗輔助治療病人預后分析（附1 246例報告）

李岳峰，洪 進，李志安，阮國棟，陳偉國

（1.紹興第二醫院腫瘤外科，浙江 紹興 312000；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院普外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

乳腺癌發病率在全球范圍逐年上升，在1990至2019 年間，女性乳腺癌病人的死亡率居女性常見癌癥首位，占女性癌癥相關死亡總數的15.9%[1]。在中國，乳腺癌新發病例已從2015 年的30 萬增加到2020 年的42 萬，且女性的乳腺癌發病率始終居于所有癌癥之首[2-3]。乳腺癌具有多種分子亞型，其中人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽性的乳腺癌亞型被證明有高度惡性與耐藥性[4-5]。近年來，對抗HER2 靶點的藥物應用使HER2 陽性乳腺癌病人的治療取得了相當大的進步[6]。1998 年，靶向藥物曲妥珠單抗首獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于治療HER2 陽性乳腺癌，現已明確推薦用于我國HER2 陽性乳腺癌病人輔助治療策略中[7-8]。為評估近年來在我國接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性乳腺癌病人的預后，本研究回顧性分析上海交通大學乳腺癌數據庫自2009 年1 月至2019 年12 月1 246 例接受曲妥珠單抗輔助治療的初診病理為HER2 陽性浸潤性乳腺癌病人數據，分析影響其預后的相關因素，為今后乳腺癌綜合性個體化治療提供新的依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取上海交通大學乳腺癌數據庫中2009 年1月至2019年12月期間接受曲妥珠單抗輔助治療的女性HER2 陽性乳腺癌病人1 246 例。納入標準如下：①女性初診浸潤性乳腺癌；②接受標準乳腺癌根治術；③術后病理免疫組織化學結果為HER2（3+）或HER2（2+）且熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization, FISH）（+）；④輔助治療均接受化療聯合曲妥珠單抗治療。排除標準如下：①病歷資料不完整；②未接受化療或靶向治療；③接受新輔助治療；④接受雙靶向治療。

1.2 病理評估和治療方法

1.2.1 手術選擇

根據臨床評估及病人保乳意愿分別選擇全乳切除術或保乳手術。依據臨床術前評估及前哨淋巴結活檢（sentinal lymph node biopsy，SLNB）選擇是否行腋窩淋巴結清掃。

1.2.2 病理評估

所有病人的組織標本皆由至少2 位病理專家獨立審核，報告結果包括病理類型、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移數、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2 和核增殖抗原Ki-67 的表達水平。HER2 陽性定義標準為免疫組織化學結果HER2（3+）或HER2（2+）且FISH（+）。

1.2.3 術后輔助治療

所有病人均接受曲妥珠單抗輔助靶向治療。激素受體陽性者選擇單用芳香化酶抑制劑（aminoglutethimide, AI）、他莫昔芬（tamoxifen, TAM），或聯合卵巢功能抑制劑（ovarian function suppression,OFS）?；煾鶕±斫Y果個體化選擇蒽環聯合紫杉類化療方案：表柔比星聯合環磷酰胺序貫多西他賽（EC-T 方案），環磷酰胺聯合表柔比星及氟尿嘧啶序貫多西他賽（CEF-T 方案），表柔比星聯合環磷酰胺（EC 方案），環磷酰胺聯合表柔比星及氟尿嘧啶（CEF 方案）等；紫杉類或其他化療方案：多西他賽聯合環磷酰胺（TC 方案），多西他賽聯合卡鉑（TCb 方案），環磷酰胺聯合甲氨蝶呤及氟尿嘧啶（CMF方案）等。

1.3 統計方法

采用IBM SPSSstatistics 26軟件行統計學分析，采用GraphPad Prism 8 制圖。計數資料根據年齡、病理分期等條件項轉化為分類變量后，清點各組觀察單位的頻數進行描述，比較采用卡方檢驗。應用Log-rank 單因素分析及多因素COX 回歸分析研究接受曲妥珠單抗輔助治療的HER2 陽性乳腺癌病人預后影響因素，以及不同因素的預后差異。將自手術到出現局部復發、遠處轉移或對側乳腺癌等乳腺癌事件的時間間隔定義為無乳腺癌生存期（breast cancer free interval，BCFI），將自手術開始至隨訪過程中去除因任何原因死亡的病人后幸存病人數與總例數的比例定義為總體生存（overall survival，OS）率表示，用Kaplan-Meier 法作生存曲線。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 接受曲妥珠單抗輔助治療的HER2 陽性乳腺癌病人臨床病理特征及治療

納入研究統計分析共1 246 例，中位生存時間為63.0 個月，其臨床病理特征見表1。其中，病理類型IDC、pT3～4期、組織學分級Ⅲ級、乳房切除術、蒽環聯合紫杉類化療方案、輔助放療這些因素與淋巴結轉移有相關性（P＜0.05）（見表1）。

表1 病人臨床病理特征及治療[n(%)]Tab 1 Clinicopathological characteristics and treatment regimens[n(%)]

2.2 接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性病人BCFI的影響因素分析

比較接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性病人不同亞群的BCFI。pT1期組5 年BCFI 為96.3%，顯著好于pT2～3期組的89.3%（P＜0.000 1）；pN0、pN1期組5 年BCFI 分別為95.5%和92.8%，顯著優于pN2～3期組的83.4%（P＜0.000 1）；化療行紫杉類或其他組的5 年BCFI 為97.9%，明顯好于化療行蒽環聯合紫杉類組的91.0%（P＜0.000 1）；內分泌治療組5 年BCFI 率為95.1%，明顯優于未行內分泌治療組的90.7%（P=0.000 3）（見圖1）。對比不同pN 分期的接受曲妥珠單抗治療、HER2陽性病人的OS，pN0期者5 年OS 為98.6%，pN1期為97.2%，pN2～3期為94.3%，pN2～3期組總體預后明顯劣于pN0或pN1組（P=0.001 3）（見圖2）。

圖1 HER2陽性乳腺癌接受曲妥珠單抗病人的BCFIFig 1 The BCFI of HER2-positive breast cancer patients receiving trastuzumab monotherapy

圖2 接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性乳腺癌病人不同臨床腫瘤N分期的OSFig 2 OS of the HER2-positive breast cancer patients receiving trastuzumab monotherapy with different pN stages

單因素分析結果表明，pT 分期（P＜0.001）、pN分期（P＜0.001），乳腺癌分子分型（P=0.001），輔助化療方案（P＜0.001），是否內分泌治療（P＜0.001），是否放療（P＜0.001）是顯著影響接受輔助曲妥珠單抗治療HER2 陽性病人BCFI 的因素；pT 分期（P=0.036）、pN 分期（P=0.006）是顯著影響其OS 的因素（見表2）。多因素分析結果表明，pT 分期、pN 分期、輔助化療方案和是否內分泌治療是其BCFI的獨立影響因素。其中pT2～3期（HR=2.10，95%CI：1.29～3.40，P=0.003），pN2～3期（HR=2.81，95%CI：1.71～4.61，P＜0.001），未行內分泌治療（HR=2.50，95%CI：1.59～3.94，P＜0.001）為影響病人BCFI 的危險因素。接受紫杉類或其他化療方案化療者則具有相對較好的預后（HR=0.40，95%CI：0.18～0.85，P=0.017）。pN分期為影響其OS的獨立影響因素（HR=4.48，95%CI: 1.86～10.82，P=0.001）（見表3）。

表2 影響乳腺癌病人BCFI和OS的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of factors influencing BCFI and OS in the breast cancer patients

表3 影響乳腺癌病人BCFI和OS的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of factors influencing BCFI and OS in the breast cancer patients

2.3 不同淋巴結狀態的亞組分析

比較接受曲妥珠單抗輔助治療的淋巴結未轉移、HER2陽性病人不同亞群BCFI的影響。結果表明，pT1期組5 年BCFI 率為97.3%，明顯優于pT2～3期組的92.7%（P=0.000 7）（見圖3A），化療行紫杉類或其他組5 年BCFI 為98.3%，明顯優于蒽環類聯合紫杉類組的93.7%（P=0.003 7）（見圖3E）。接受內分泌治療組與內分泌治療組差異無統計學意義（P=0.063 1）（見圖3C）。

圖3 接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌病人BCFI亞組分析Fig 3 Subgroup analysis of BCFI in the HER2-positive breast cancer patients receiving trastuzumab monotherapy

對淋巴結未轉移、HER2 陽性病人行單因素分析發現，pT 分期（P=0.003），是否保乳手術（P=0.031），是否放療（P=0.041），輔助化療方案（P=0.004）為影響接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性病人BCFI 的因素。多因素分析發現pT 分期，是否接受內分泌治療，輔助化療方案，手術方式是其獨立影響因素（均P＜0.05）。其中，pT2～3期（HR=2.36，95%CI：1.15～4.88，P=0.020）和不接受內分泌治療（HR=2.19，95%CI：1.06～4.52，P=0.034）為其危險因素，而乳房切除術式（HR=0.43，95%CI：0.22～0.87，P=0.019），接受紫杉類或其他化療方案者（HR=0.35，95%CI=0.13～0.91，P=0.032）則具有相對較好的預后（見表4）。

表4 影響淋巴結未轉移病人BCFI的單因素和多因素分析Tab 4 Univariate and multivariate analysis of factors affecting BCFI in the lymph node-negative patients

比較接受曲妥珠單抗輔助治療的淋巴結轉移、HER2陽性病人不同亞群BCFI的影響。結果表明，pT1期組5年BCFI率為93.8%，顯著優于pT2～3期組的85.6%（P=0.010 7）（見圖3B），接受內分泌治療組5年BCFI率為93.2%，明顯優于未接受內分泌治療組的84.0%（P=0.000 7）（見圖3D）。對接受不同化療方案的病人差異無統計學意義（P=0.455 1）（見圖3F）。

對淋巴結轉移、HER2 陽性病人行單因素分析發現，pT 分期（P=0.011），是否接受內分泌治療（P=0.001），乳腺癌分子分型（P=0.002）為影響接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性病人BCFI 的因素。多因素分析發現，pT 分期、是否接受內分泌治療為其獨立影響因素（均P＜0.05）。其中，pT2～3期（HR=2.28，95%CI=1.20～4.32，P=0.012）和不接受內分泌治療（HR=2.65，95%CI=1.48～4.74，P=0.001）是淋巴結轉移病人中的危險因素（見表5）。

表5 影響淋巴結轉移病人BCFI的單因素和多因素分析Tab 5 Univariate and multivariate analysis of factors affecting BCFI in lymph node-positive patient

3 討論

HER2 陽性乳腺癌病人占所有乳腺癌的15%～20%，是乳腺癌中具侵襲性的亞型之一[9]。靶向HER2 的藥物曲妥珠單抗是第一個獲批治療HER2陽性乳腺癌的藥，且迄今為止仍是該亞型乳腺癌治療的基石[10]?！癇CIRG-006 臨床試驗”和“HERA 試驗”等證實術后接受1 年的曲妥珠單抗輔助治療顯著提高HER2陽性早期乳腺癌病人的長期無病生存獲益和OS率[11-12]。這些研究均奠定了曲妥珠單抗在HER2 陽性乳腺癌輔助治療中的地位。然而，即便如此，仍有病人出現復發和轉移，部分病人存在原發性和繼發性耐藥。其機制諸如表位掩蔽引起靶向藥結合表位被隱藏，受體之間的串擾導致靶向藥作用的信號通路被阻斷等，這些皆不同程度地影響著曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌的療效[13-14]。由此，對曲妥珠單抗在臨床實際應用的預后以及其中混雜影響預后因素的探究顯得尤為重要。

本研究發現，在HER2 陽性乳腺癌病人中病理T 分期高者易發生淋巴結轉移，而對有淋巴結轉移的病人臨床上多選擇乳房切除術、蒽環聯合紫杉類化療以及輔助放療等手段?；谶@些特性，對研究群體進行預后相關因素的分析，發現病理T2～3分期、N2～3分期、未行內分泌治療的亞群在接受曲妥珠單抗輔助治療后存在較高的復發風險，而接受紫杉類或其他藥物的化療方案的亞群有較好的預后。盡管對于早期乳腺癌非蒽環類藥物比蒽環類藥物毒性低，但同樣有效[15]。低風險病人采用不含蒽環類的含紫杉烷方案化療甚至具有很好的預后[16]。但值得肯定的是，在HER2 陽性高危乳腺癌病人中蒽環類加紫杉烷類聯合曲妥珠單抗可提高療效[17]。因此，輔助化療藥物需根據乳腺癌風險評估來作出合理的選擇。

本研究發現，T 分期（腫瘤體積）是影響曲妥珠單抗輔助治療預后的一大危險因素，這與先前的研究[18]一致。結合以往的治療探索，曲妥珠單抗在治療原發灶較小的HER2 陽性乳腺癌方面積極作用仍然明顯[19]。另外，本研究對淋巴結陽性、HER2陽性病人行單因素分析發現，分子分型及是否接受內分泌治療均影響乳腺癌的預后，而多因素分析發現僅內分泌治療影響其預后。指南推薦，激素受體陽性病人一般需采用內分泌治療[20]。本研究存在激素受體陽性的乳腺癌病人，其分子分型根據指南采用內分泌治療手段的選擇偏倚或是造成此統計結果的原因。

筆者注意到，淋巴結狀態對接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性乳腺癌病人預后有著明顯影響，因此將研究群體分為淋巴結未轉移和淋巴結轉移兩個亞組進一步展開分析。發現不同的化療方案對兩個亞組病人的預后影響也完全不同，無淋巴結轉移的HER2 陽性病人接受曲妥珠單抗聯合紫杉類或其他化療藥療效較好。一方面可能由于腫瘤較小或不伴有高Ki-67表達、ER 陰性等高危因素的淋巴結陰性HER2 陽性乳腺癌病人多采用不含蒽環類藥物的化療方案，這類病人本身預后就較好；另一方面也可能與蒽環類藥物的不良反應影響治療有關[8，21-22]。研究表明，對于HER2 陽性早期乳腺癌，不含蒽環類藥物的化療聯合曲妥珠單抗化療方案也是常用的輔助治療方案[23-24]。且前瞻性研究Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial（APT 試驗）特別指出，淋巴結未轉移、HER2 陽性的小乳腺癌病人豁免蒽環類藥物的治療方案復發風險更低[25]。含高危因素的淋巴結未轉移HER2 陽性乳腺癌輔助治療中，含蒽環類聯合環磷酰胺序貫多西他賽加曲妥珠單抗的化療方案與紫杉類加卡鉑聯合曲妥珠單抗的化療方案，指南是相同的推薦等級[8]。因此對于該類病人，可選擇豁免蒽環類的降階梯化療方案。

淋巴結轉移的HER2 陽性乳腺癌病人在接受曲妥珠單抗治療聯合不同的化療方案的預后差異無統計學意義。提示HER2 陽性乳腺癌病人淋巴結轉移時聯合曲妥珠單抗治療的化療藥可有更多選擇余地。研究表明，蒽環聯合紫杉類治療藥物，紫杉醇會增強蒽環類藥物的心臟不良反應[22]。蒽環類藥物和曲妥珠單抗的組合心臟毒性事件發生率較高[26]。此外，Ⅲ期試驗“TRAIN-2研究”比較Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌病人接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療聯合卡鉑-紫杉烷方案與添加蒽環類藥物新輔助治療后的病理完全緩解率，提出雙靶聯合豁免蒽環類藥物的新輔助治療可能是早期HER2 陽性乳腺癌的首選方法[27]。另BCIRG-006 研究比較含蒽環類加多西他賽序貫紫杉類化療藥聯合曲妥珠單抗方案與不含蒽環類的多西他賽加卡鉑聯合曲妥珠單抗方案，應用于HER2 陽性早期乳腺癌病人的輔助治療，隨訪發現兩個方案的療效相似[11]。據此，在淋巴結轉移的HER2 陽性乳腺癌病人可采取豁免蒽環類藥物的輔助化療方案以期避免心臟毒性而到達同樣的療效。

結果中值得一提的是，在曲妥珠單抗治療HER2 陽性淋巴結未轉移的乳腺癌病人前，選擇乳房切除術相較于保乳術有更好的預后?；螂y以接受術后放療者全乳房切除術是推薦的治療選擇[8,28]。另一方面，比較pT1～2期淋巴結未轉移的乳腺癌手術療效，發現保乳治療病人的OS 優于乳房切除術[29]。因此，在實際臨床應用中，保乳治療更多為分期較早的病人選擇，且預后可更好[30]。本研究還發現，內分泌治療可以明顯改善淋巴結轉移亞組的預后，這可能與ER 和HER2 通過與不同配體結合激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路[phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin, mTOR]信號通路影響乳腺癌的轉移、侵襲的機制有關[31]。因此，在激素受體陽性乳腺癌的輔助治療方案中，內分泌治療的地位仍然重要。

綜上，本研究發現近年來曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌病人中的療效受多種因素的綜合影響?；谶@些因素，筆者認為分類管理治療尤為重要。對于淋巴結未轉移、腫瘤較小的T1期乳腺癌病人，可考慮降階梯治療，采用曲妥珠單抗聯合豁免蒽環的化療方案輔助治療。對于淋巴結轉移、腫瘤較大的T2～3期乳腺癌病人，在化療方案中豁免蒽環類化療藥可獲得同樣的療效并減少心臟的不良反應。