干燥綜合征合并T細胞大顆粒淋巴細胞白血病一例

宋曉燕, 李文卿, 劉春紅

1 病例介紹

患者,女,66歲,因“口干、眼干2年,加重并乏力1周”于2020年3月10日收入煙臺業達醫院。既往高血壓病史2年,口服降壓藥治療。入院查體:體溫36.5℃,心率92次/min,呼吸20次/min,血壓138/84 mmHg。貧血貌,瞼結膜及甲床蒼白,全身皮膚黏膜無黃染,雙小腿皮膚散在出血點。全身淺表淋巴結無觸及。胸骨無壓痛。雙肺呼吸音粗,雙下肺散在濕啰音。心腹查體無異常。血常規檢查示:白細胞6.82×109/L,淋巴細胞2.16×109/L,中性粒細胞4.26×109/L,血紅蛋白53 g/L,血小板35×109/L。風濕檢驗結果示:血沉27 mm/h,C反應蛋白7.02 mg/L,抗環瓜氨酸肽抗體<7 U/ml,類風濕因子7.4 IU/ml。體液免疫功能檢查結果示:補體C3 0.27 g/L,補體C4 0.03 g/L,免疫球蛋白IgA 7.13 g/L,IgG 29.59 g/L,IgM 0.95 g/L;抗核抗體1∶640,抗干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome,SS)A抗體陽性,抗SSB抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體及其他自身抗體均為陰性。貧血檢驗結果示:葉酸8.49 ng/ml,維生素B12385.7 pg/ml,血清鐵9.6 μmol/L,鐵蛋白213.3 ng/ml,轉鐵蛋白1.58 g/L,轉鐵蛋白飽和度34%。肝腎功能、電解質均正常。乙肝五項、丙肝抗體、人類免疫缺陷病毒均為陰性。胸部CT雙肺炎癥。B超檢查示肝脾無腫大。Schirmer試驗<5 mm/5 min。唇腺病理活檢結果示:唇腺腺體間質彌漫淋巴細胞浸潤,腺體萎縮,導管周圍大量淋巴細胞聚集,每4 mm2內有2個淋巴細胞聚集灶,每灶淋巴細胞>100個,符合SS涎腺病理改變(見圖1)。骨髓細胞學檢查:(1)骨髓增生減少,粒系=62%,紅系=10%,粒系/紅系=6.2/1;(2)紅系比例減少。流式細胞學檢測結果示:粒系比例減少,少部分細胞表達CD56;可見CD8+T細胞大顆粒淋巴細胞比例增高,占淋巴細胞50.68%。大顆粒流式細胞學檢測結果示:CD3+、CD57+、T細胞大顆粒淋巴細胞占淋巴細胞的41.26%,CD3-、CD56+、NK細胞占0.68%?；蛑嘏艡z測結果示:T細胞受體(T cell receptor,TCR)β陽性,TCRγ陰性,TCRD陰性。診斷:(1)SS;(2)T細胞大顆粒淋巴細胞白血病(T cell large granular lymphocyte leukemia,T-LGLL);(3)肺炎;(4)高血壓病。給予潑尼松60 mg(1次/d)、環孢素100 mg(1次/12 h)及抗感染藥物治療,并輸注紅細胞及血小板對癥治療,患者于2020年4月1日好轉出院。出院前血常規檢查示:白細胞4.88×109/L,淋巴細胞1.8×109/L,中性粒細胞2.65×109/L,血紅蛋白71 g/L,血小板69×109/L。出院后繼續口服潑尼松及環孢素,潑尼松逐漸減量,間斷輸注紅細胞、血小板,口干、眼干癥狀無明顯改善。2021年1月將治療方案更改為潑尼松聯合環磷酰胺方案治療,環磷酰胺入液靜滴0.6 g/次,1次/月,共6.0 g,血紅蛋白、血小板數值上升,口干、眼干癥狀明顯好轉,未再輸注紅細胞及血小板。之后潑尼松10 mg/d維持治療。2022年6月15日復診,血常規檢查示:白細胞8.3×109/L,淋巴細胞2.14×109/L,中性粒細胞5×109/L,血紅蛋白112 g/L,血小板242×109/L;體液免疫功能:補體C3 1.02 g/L,補體C4 0.35 g/L,免疫球蛋白IgA 3.24 g/L,IgG 13.07 g/L,IgM 0.90 g/L。本研究獲煙臺業達醫院醫學倫理委員會批準。

圖1 患者唇腺病理活檢所見(HE×40)

2 討論

2.1SS特征表現為B淋巴細胞活化、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽性,以外分泌腺自身免疫性炎癥為主,也可出現腺外血液系統等多系統損害。我國原發性SS患病率為0.33%～0.77%[1]。根據2016年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟SS分類標準[2],本例患者SS診斷明確。大顆粒淋巴細胞白血病(large granular lymphocyte leukemia,LGLL)是一種以T細胞及NK細胞克隆性增殖為特點的淋巴增殖性疾病,為罕見的血液系統腫瘤,主要表現為血細胞減少,常合并自身免疫疾病,但SS合并T-LGLL臨床報道少見。本病例因存在貧血、血小板減少,肝脾無腫大,結合骨髓細胞學檢查及免疫分型、大顆粒流式細胞學檢測、基因重排檢測等,確診為T-LGLL,符合診斷指南中的相關標準[3]。

2.2SS易侵犯血液系統,常表現為白細胞減少、貧血、血小板減少,甚至并發淋巴瘤,亦可表現為反應性大顆粒淋巴細胞增多。T-LGLL也常出現全血細胞減少,以骨髓中單克隆大顆粒淋巴細胞增多為主要特征。SS伴發的大顆粒淋巴細胞增多是由于反應性增生還是合并了T-LGLL,僅根據其臨床表現及常規骨髓檢查難以區分,測定大顆粒淋巴細胞的克隆性對于鑒別具有重要意義。通過大顆粒流式細胞學檢測外周血細胞免疫分型,若提示單克隆增殖,則通過聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)對TCR基因重排檢測進一步確診。TCR為細胞表面識別和結合抗原并參與特異性細胞免疫的重要分子。SS及正常淋巴組織中的淋巴細胞是多克隆來源的,其TCR基因重排模式各不相同;而T-LGLL為單克隆細胞增殖,白血病細胞來源于同一克隆,其重排模式相同,檢測時會出現同一種重排模式占優勢,即TCR基因重排陽性。本病例通過進一步完善大顆粒流式細胞學檢測及TCR基因重排檢測,最終確定其淋巴細胞增多為T-LGLL所致,而非SS。

2.3SS與T-LGLL對血液系統損害存在不同機制。SS導致的血液系統受累,多為炎癥相關的骨髓抑制及免疫因素介導的外周血細胞破壞。T-LGLL血細胞減少則是由于Fas介導的細胞凋亡引起血細胞破壞增加所致,也可能與大顆粒淋巴細胞浸潤骨髓抑制血細胞生成有關[4]。

2.4SS與T-LGLL在發病機制上也可能存在一定聯系,二者發病均與T淋巴細胞密切相關。T-LGLL以T細胞(主要是CD3+、TCRαβ+、CD8+、CD57+、CD56+/-、CD16+/-,很少CD4+、CD8+/-)或少見的NK細胞(CD3-、CD2+、CD16+、CD56+、CD57+/-)克隆擴增為特征[5],而T細胞對SS發病也具有顯著影響[6]。CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞均參與SS發病。CD4+T淋巴細胞被認為是SS免疫發病的關鍵因素,同時在SS患者受損的淚腺和唾液腺中,也存在具有細胞毒性和促進細胞凋亡的CD8+T細胞,可破壞腺上皮細胞或致其凋亡[7]。有研究證實,CD8+T淋巴細胞在外分泌腺腺泡損傷中發揮了重要作用[8]。本病例中,T-LGLL免疫表型的特征為CD3+、CD57+、TCRβ+。一項多學科研究發現,這些淋巴細胞亞群在基因轉錄和蛋白質加工方面呈現出疾病特異性改變,但仍需進一步研究[9]。這些研究也提示SS與T-LGLL可能具有相似的發病機制。T-LGLL與自身免疫性疾病伴發已有一些報道,常見于類風濕關節炎等患者,SS病例較少[10]。二者發病機制的相關性仍不明確,需要更多研究進一步證實。

2.5SS合并溶血性貧血、血小板明顯減少時常需給予糖皮質激素與改善病情的抗風濕藥聯合治療,常用改善病情的抗風濕藥包括環孢素、他克莫司等[1]。T-LGLL目前尚無標準治療方案,主要對癥治療血細胞減少以及所繼發的感染和伴發的自身免疫系統疾病等,治療一線藥物為環孢素、環磷酰胺和甲氨蝶呤,可聯用糖皮質激素、促紅細胞生成素[11]。國外免疫抑制劑多選用甲氨蝶呤,有效率高于其他藥物[5]。有學者報道環孢素治療T-LGLL有效率達82.1%,完全緩解率為57.1%[12]。本病例予潑尼松聯合環孢素治療近1年,效果不佳。其原因可能是環孢素僅能抑制T-LGLL克隆性增殖,而不能清除克隆性增殖[13],后換用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療,患者臨床癥狀及輔助檢查顯示明顯改善。治療SS合并T-LGLL時,若一種藥物無效可換用另一種一線藥物治療,仍可達到緩解[14]。近年有研究表明,BNZ-1可與γ鏈受體結合,選擇性阻斷白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-15、IL-9的信號轉導,對T-LGLL的治療具有一定效果[15]。

總之,治療SS合并T-LGLL目前尚缺乏明確的診療指南,對此類病例的積累及機制研究在指導疾病診治方面具有重要意義?？山柚箢w粒免疫分型、TCR基因重排等檢測手段,將能更深入認識此類疾病。