非糖尿病患者甘油三酯葡萄糖指數和高敏C反應蛋白聯合效應與腦擴大的血管周圍間隙的相關性分析

蔡江萍, 黃小金,2,3, 董漢升,2,3, 劉君毅,2,3, 林潔,2,3, 魏曉蘭

腦小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)代表一組具有異質性病因的病理改變,可影響腦血管系統,如小動脈、毛細血管和小靜脈。典型CSVD病變的特征是假定血管起源的腦白質高信號(white matter hyperintensities,WMH)、腔隙、微出血、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces,EPVS)和微梗死[1]。EPVS被定義為沿腦血管穿過腦灰質或腦白質的充滿液體的間隙擴大,主要存在于半卵圓中心區(centrum semiovale, CSO)及基底節區(basal ganglia, BG)[1]。EPVS與血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風后抑郁癥和中風后認知障礙有關[2]。

目前,EPVS的發病機制尚不完全清楚,內皮功能障礙和隨后增加的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)通透性與EPVS的發展有關[3]。研究[4]發現,胰島素抵抗(insulin resistance, IR)可損傷內皮細胞并促進全身炎癥反應,全身炎癥可誘導腦內駐留的小膠質細胞向腦血管系統遷移,并導致BBB功能障礙。甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose, TyG)指數是IR的簡便標志物[5],受血糖影響較大;而高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)可以在沒有明顯全身炎癥或免疫紊亂的情況下量化低度炎癥[6],兩者被發現與總CSVD 評分、無癥狀腦梗死、WMH、微出血和EPVS相關[7-8]。鑒于TyG指數和hs-CRP聯合效應與EPVS的關系尚不明確,筆者擬探討非糖尿病患者TyG指數和hs-CRP聯合效應與腦EPVS患病的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究為橫斷面研究,選取2017年7月—2022年12月就診于福建醫科大學附屬泉州第一醫院(筆者醫院)神經內科的非糖尿病患者共858例。納入標準：(1)年齡18～85歲;(2)入選者3.0T完善頭顱MRI平掃,圖像應包括T1加權像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加權像(T2-weighted imaging,T2WI)、液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)和彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI);(3)住院期間進行hs-CRP、血常規、血生化和同型半胱氨酸等相關化驗檢查,同時7 d內均行頭顱MRI、頭部CT掃描等檢查。排除標準：(1)既往大血管閉塞致大面積腦梗死病史及病灶表現,或既往疾病不利于本次診斷者;(2)行MRI影像學檢查禁忌;(3)合并嚴重的心臟病或肝、腎衰竭,血液疾病或惡性腫瘤;(4)急性期腦出血、急性期蛛網膜下腔出血,或既往有腦血管畸形或動脈瘤性蛛網膜下腔出血病史;(5)已確診的神經系統退行性疾病,如帕金森病、阿爾茨海默病等;(6)可能會引起缺血性腔隙灶、腦白質損害等的相應疾病,如多發性硬化、遺傳變性疾病和中毒等;(7)患有1型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病,合并糖尿病急性并發癥或嚴重慢性并發癥,患有自身免疫性疾病;近3個月服用過影響血糖的藥物如糖皮質激素、抗精神病藥物和性激素等,使用過血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑藥物、調脂藥物;(8)急性炎癥、感染相關疾病;(9)病例資料不全,影響研究統計。本研究經筆者醫院倫理委員會批準(No.〔2020〕68),所有受試者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 人口統計學、臨床和實驗室評估

1.2.1.1 常規健康檢查中測量的人口因素、臨床因素和實驗室檢查 性別;體質量指數(body mass index,BMI);收縮壓(systolic blood pressure,SBP);舒張壓(diastolic blood pressure,DBP);甘油三酯(triglyceride,TG);總膽固醇(total cholesterol,TC);低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C);高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C);同型半胱氨酸(homocysteine,HCY);估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR);血尿酸(uric acid,UA);空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG);糖化血紅蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c);白細胞計數(white blood cell,WBC);hs-CRP。

1.2.1.2 吸煙史 根據世界衛生組織標準[9]：一生中連續或累積吸煙6個月或以上者定義為吸煙者。

1.2.1.3 飲酒史 根據世界衛生組織定義標準[10]：男性飲酒>20 g/次,女性飲酒>10 g/次,飲酒≥2次/周,時間≥1 a。

1.2.1.4 高血壓病 在未用抗高血壓病藥物情況下,診室血壓達到140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及以上可定義為高血壓病[11];現正服用降壓藥物治療和既往已明確診斷的高血壓病。

1.2.1.5 血脂異常 根據《中國成人血脂異常防治指南》[12]定義標準：具有TG、LDL-C、HDL-C、TC之一或組合,分別為≥2.26、≥4.14、<1.04和≥6.22 mmol/L;或當前使用脂質調節藥物。

1.2.1.6 TyG指數 TyG指數=ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2][13]。根據本研究人群的TyG指數中位數(8.54)二分為TyG指數低值組(≤8.54)和高值組(>8.54);根據hs-CRP中位數(1.55 mg/L)二分為hs-CRP低值組(≤1.55 mg/L)和高值組(>1.55 mg/L);根據TyG指數、hs-CRP(TyG指數/hs-CRP分組)二分組,將人群分為4組：低/低組、低/高組、高/低組和高/高組。

1.2.2 影像學評估方法 獲取所有患者的3.0T頭顱MRI平掃資料,圖像包括T1WI、T2WI及FLAIR序列。

1.2.2.1 EPVS 主要在3.0T MRI軸向T1WI、T2WI、FLAIR序列上評分,EPVS圖像表現為與血管行徑相一致,邊界清楚,呈線性(軸向切片)、卵圓形或圓形(縱向切片),與腦脊液信號相似,T2WI上表現高信號,T1WI表現低信號。直徑≥1 mm為擴大的EPVS,一般直徑<3 mm;當其直徑>3 mm時,需與腔隙性腦梗死、腦WMH等鑒別,FLAIR序列被用于區別EPVS、腔隙性腦梗死和腦WMH。

1.2.2.2 EPVS負擔 本研究評估CSO-EPVS和BG-EPVS,計算不同腦區受累最嚴重層面的一側大腦半球的EPVS數量,并按以下標準[14]分級：0 級為無EPVS,1 級為≤10 個EPVS,2 級為11～20個EPVS,3 級為21～40 個EPVS,4 級為>40 個EPVS。按照病灶數目對CSO、BG部位的EPVS進行分組,根據嚴重程度分為輕度組(EPVS≤10 個)和中重度組(EPVS>10 個)(因既往研究[15]認為正常人也有輕度EPVS);總EPVS根據BG-EPVS、CSO-EPVS分度中嚴重程度較大者分為輕度組(EPVS≤10 個)和中重度組(EPVS>10 個)。

2 結 果

2.1 不同TyG指數/hs-CRP分組的基線分析 858例患者的年齡中位數為61歲(52～70歲);男性483例(56.3%)。與低/低組比較,高/高組的高血壓病患病率、BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP、HCY、UA、HbA1c和WBC較高,而HDL-C、eGFR較低;低/高組的SBP、HCY較高,高/低組的BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP、HCY和HbA1c均較高,而HDL-C較低(表1)。

表1 不同TyG指數/hs-CRP分組的基線分析

2.2 不同TyG指數/hs-CRP分組的中重度EPVS的患病率分析 與低/低組比較,低/高、高/低和高/高組的中重度總EPVS、CSO-EPVS和BG-EPVS患病率均增加,其中低/高、高/高組的中重度總EPVS、CSO-EPVS和BG-EPVS患病率增加,差別均有統計學意義(P<0.05);而低/低組和高/低組患病率的差別無統計學意義(P>0.05,圖1)。

EPVS：擴大的血管周圍間隙;CSO-EPVS：半卵圓中心區擴大的血管周圍間隙;BG-EPVS：基底節區擴大的血管周圍間隙;TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反應蛋白。與低/低組比較,△：P<0.05。

2.3 TyG指數/hs-CRP分組狀態與總EPVS嚴重程度的相關分析 對EPVS嚴重程度進行單變量和多變量logistic回歸分析,校正年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、血脂異常史、SBP、DBP、TC、LDL-C、HDL-C、HCY、eGFR、UA、HbA1c和WBC后發現,與低/低組比較,高/高組(OR：2.64,95%CI：1.63～4.26,P<0.001)和低/高組(OR：1.82,95%CI：1.11～2.99,P=0.017)的中重度EPVS患病風險更高,但高/低組的患病風險無明顯增加(OR：1.02,95%CI：0.61～1.70,P=0.946,表2)。

表2 TyG指數/hs-CRP分組狀態與總EPVS嚴重程度的logistic回歸分析

2.4 TyG指數/hs-CRP分組狀態與不同部位EPVS嚴重程度的相關分析 對CSO-EPVS和BG-EPVS進行logistic回歸分析,校正其他危險因素后發現,與低/低組比較,高/高組(OR：1.76,95%CI：1.10～2.82,P=0.019)的中重度CSO-EPVS 患病風險更高(表3),而低/高組(OR：1.80,95%CI：1.04～3.11,P=0.036)的中重度BG-EPVS 患病風險更高(表4)。

表3 TyG指數/hs-CRP分組狀態與CSO-EPVS嚴重程度的logistic回歸分析

表4 TyG指數/hs-CRP分組狀態與BG-EPVS嚴重程度的logistic回歸分析

表中CSO-EPVS為n(%)。TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反應蛋白;Ref：對照組?！睿憾嘧兞磕Ｐ托Ｕ吮?所有基線變量。

2.5 TyG指數/hs-CRP與EPVS關系的亞組分析及交互作用分析 對年齡、高血壓病史、血脂異常史的亞組進行分析,與低/低組比較,高/高組在不同亞組中與EPVS患病的相關性均有統計學意義(其中,≤60歲亞組P為0.036,>60歲亞組P為0.005;無高血壓病史亞組P為0.022,有高血壓病史亞組P為0.006;無血脂異常史亞組P為0.010,血脂異常史亞組P為0.020);但在性別、吸煙史中,僅在女性亞組、無吸煙亞組中存在統計學意義(P<0.001)。交互作用分析顯示：TyG指數/hs-CRP 聯合效應僅與性別存在交互作用(OR：8.84,95%CI：3.38～23.11,P<0.001,P-交互=0.014),女性可能加強TyG指數/hs-CRP對EPVS患病的影響(圖2)。

TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反應蛋白;Ref：對照組。藍色圓點：OR置信區間包括1;橙色圓點：OR置信區間不包括1。每個亞組logistic回歸分析均校正了表1中所有基線變量,除非該變量作為亞組變量。

3 討 論

本研究發現,TyG指數和hs-CRP聯合效應與中重度EPVS的患病風險增加相關。與低/低組比較,低/高組和高/高組均與中重度EPVS風險增高相關,且高/高組有更高的優勢比值。然而,在只有TyG指數增高的高/低組卻未顯示出與中重度EPVS風險增高的相關性,提示hs-CRP在影響EPVS患病風險中發揮主要作用,聯合TyG指數后風險增加更顯著。對于CSO-EPVS,僅有高/高組的中重度EPVS患病風險增高,提示CSO-EPVS增加可能與IR和炎癥聯合效應有關。而對于BG-EPVS,只有低/高組的中重度EPVS風險增加,提示全身炎癥狀態對BG-EPVS的患病風險起相對主要作用。此外,通過亞組分析及交互作用分析發現,性別亞組中女性可能加強TyG指數/hs-CRP對EPVS患病的影響,但由于樣本量較小,交互作用分析的統計效能有限,年齡、高血壓病史、血脂異常史和吸煙史均與TyG指數/hs-CRP聯合效應在對EPVS的影響上不存在交互作用(P-交互>0.05)。

文獻[16]報道,TyG指數可以敏感地反映IR對CSVD發病的影響：最高TyG指數四分位數組與最低四分位數組比較,患者更可能發生腔隙性腦梗死、中重度腦WMH和EPVS[17]。目前的研究[18]認為,TyG指數代表的IR對CSVD發病機制的影響主要與IR導致內皮功能障礙有關。正常水平的胰島素對血管有擴張作用,但當體內發生IR時,過量的胰島素和葡萄糖會增強胰島素的血管收縮作用,進而損傷血管壁并激發炎癥反應,導致內皮細胞生理作用(如血管舒張、維持血管通透性和血管張力)減弱,易造成BBB破壞,導致CSVD。

炎癥是CSVD的主要發病機制之一。hs-CRP是全身炎癥反應的敏感指標,能夠在沒有明顯全身炎癥或免疫紊亂的情況下量化低度炎癥[6]。研究[19-20]表明,全身炎癥與腦白質微觀結構完整性降低和更大的腦WMH體積相關,較高的CRP水平與較嚴重的EPVS相關[7]。SATIZABAL等[21]的研究提示,白細胞介素-6與BG-EPVS相關。關于hs-CRP 與CSVD相關性的機制解釋,原因可能是hs-CRP 可指示機體處于全身炎癥狀態,此時大腦的免疫豁免功能發生顯著變化,產生白細胞滲出過程的相關受體,造成血管損傷,破壞細胞的緊密連接結構和增加細胞膜的通透性[22]。由于細胞旁路、細胞膜通透性增加以及內皮細胞病變,血細胞、化學物質和液體通過受損的血管壁滲漏到EPVS并不斷沉積,這些物質無法及時被清除,使得EPVS不斷擴大,同時影響附近神經纖維發生脫髓鞘改變,最終導致EPVS等CSVD的發生[23]。

一項包括1 938例無卒中或短暫性腦缺血發作的40歲參與者的橫斷面研究[24]發現,TyG指數與hs-CRP的聯合效應能夠更好地識別是否存在中重度無癥狀顱內動脈狹窄及其累及血管數量。另有研究[25]報道,聯合hs-CRP和TyG指數能更好地提高心血管疾病的風險分層能力;也有研究[26]指出,炎癥介導IR促進阿爾茨海默病等退行性疾病的發展。這些研究結果表明,炎癥在IR相關的心血管疾病和神經系統疾病的發病中具有一定的作用。本研究發現,與低/低組比較,hs-CRP與TyG指數同時增高時EPVS的患病率明顯增高,提示IR聯合炎癥可能增加對EPVS致病的影響。既往研究[27-28]也顯示炎癥和IR之間存在雙向聯系。關于炎癥和IR對EPVS聯合效應的作用機制目前尚不清楚,推測可能存在以下一些病理生理途徑：首先,IR通過內皮功能障礙等途徑驅動炎癥因子釋放,同時hs-CRP通過增強內皮細胞黏附分子表達內皮素-1、單核細胞趨化蛋白1和內皮纖溶酶原激活物抑制劑-1,增加單核細胞數量,減少內皮細胞生物活性,增加巨噬細胞對LDL的攝取,造成血管壁損傷[6],BBB功能障礙,最終導致CSVD。其次,炎癥狀態也可以激活IR。先前的實驗研究[29]發現,IR導致脂肪組織炎癥,炎癥通過蛋白酪氨酸磷酸酶2,重塑組織中巨噬細胞群,誘發脂肪組織、肝臟和肌肉的慢性炎癥,進一步導致IR。IR和炎癥在惡性前饋循環中相互增強,炎癥介質與外周和中樞神經系統IR誘導損傷的促進和傳播密切相關[21,26]。因此,TyG指數與hs-CRP聯合可能反映EPVS患病風險的增強。

本研究也顯示,hs-CRP單獨增高與EPVS患病具有相關性,但與既往研究結果不同的是,本研究顯示,僅TyG指數升高組未表現出與中重度EPVS患病相關。筆者推測,高TyG指數代表的IR通過繼發炎癥反應的途徑導致EPVS患病風險增加。單純IR升高且hs-CRP不升高時,炎癥反應不明顯,不能顯著增加EPVS的患病風險。另外,本研究對象是非糖尿病患者,而既往研究中糖尿病患者處于長期高血糖狀態,也可能導致本研究與既往研究結果的差別。

對不同部位的EPVS研究發現,TyG指數和hs-CRP同時增高與CSO-EPVS患病風險增加相關,而與BG-EPVS患病風險增加無顯著相關。先前的研究[30]表明,不同腦區血管的解剖結構存在差別。BG血管被兩層軟腦膜保護,而CSO的小血管是皮層動脈的末端分支,只有一個軟腦膜緊貼血管壁,沒有外層。當IR刺激血管壁造成損傷,CSO皮層小血管無法充分引流和清除滲出的血液成分,造成EPVS不斷擴大,易形成更嚴重的EPVS。因此,筆者推測,TyG指數代表的IR的致病作用對CSO更為顯著,聯合hs-CRP增高,可顯示出與CSO-EPVS患病風險增加的相關性。本研究同時發現,hs-CRP單獨增高時與BG-EPVS患病率升高相關,提示全身炎癥狀態對BG-EPVS的患病風險起相對主要作用,但可能也同時存在其他不同患病機制的參與。

在亞組分析中,聯合TyG指數/hs-CRP反映的EPVS患病風險在大多數亞組中仍然存在,但這種相關性僅與性別存在交互作用。GARCIA等[31]在hs-CRP和代謝綜合征的橫斷面研究中發現潛在的性別差別。一項針對中國人群的5 a隨訪研究[32]中,hs-CRP與代謝綜合征相關事件之間的正相關僅存在于女性亞組中,推測炎癥對多種疾病的影響可能存在性別差異。DONAHUE等[33]的研究表明,從正常血糖進展為糖尿病前期的女性比男性具有更嚴重的內皮功能障礙、更多的高血壓病發生和更大程度的纖維蛋白溶解/血栓形成,提示IR的致病性可能也存在性別差別。因此,女性可能對聯合TyG指數/hs-CRP反映的EPVS患病風險存在影響,其異質性可能是不同性別IR和炎癥暴露水平及疾病進展方式的差別所致,hs-CRP和TyG指數與性別的相互作用有待進一步研究。

綜上所述,本研究具有以下優勢：首先,本項目評估hs-CRP和TyG指數的聯合效應,與單個變量比較,更好地提高了預測EPVS風險的能力;其次,首次在非糖尿病患者中研究TyG指數和hs-CRP聯合效應,為hs-CRP和TyG指數聯合效應作用于CSVD的研究提供非糖尿病患者的臨床數據。同時,本研究也存在一定的局限性：首先,本研究的研究對象為中國東部沿海人群,其結果可能不適用于其他人群;其次,本研究只評估了TyG指數/hs-CRP 與EPVS的相關性,對于CSVD的其他影像學標志物尚不明確;再次,本研究樣本量較小且為橫斷面研究。因此,后續需要擴大研究來驗證結果。