英國動物試驗年度統計報告的分析與啟示*

賀爭鳴 邢 進 李長龍 李根平 董青花 梁春南 鞏 薇

(1.中國食品藥品檢定研究院,北京 102629)(2.首都醫科大學,北京 100069)(3.北京市實驗動物管理辦公室,北京 101117)

實驗動物作為國家科技創新的重要基礎科研條件之一,是生命科學和生物技術創新與成果轉化,以及生物醫藥產業發展不可或缺的重要保障。為在遵循實驗動物福利和動物試驗倫理基本原則的基礎上規范使用實驗動物,一些發達國家(如英國)建立了實驗動物應用或動物試驗實施情況的年度統計報告制度,每年不僅對本國實驗動物使用的基本情況(目的、數量、來源、遺傳類型、物種類型)進行統計,也從應用動物試驗涉及的研究領域、試驗類型、法律規定、項目許可證持有人和使用地點、相關技術等層面開展深度統計分析。從本文展示的2001—2022年英國動物試驗年度統計報告(以下簡稱年度統計報告)看,其內容不斷細化,獲取數據的靶向性很強。為進一步做好我國實驗動物管理信息和資源研發與應用數據的統計與分析,為我國實驗動物主管部門制定相關政策、為實驗動物的生產者和使用者提供全面、系統的資源數據和管理信息,本文分析借鑒英國動物試驗年度統計報告的狂階結構和指標特點,提出相應的建議。

1 英國動物試驗年度統計報告的簡介

國家實驗動物年度統計報告不僅是對一個國家過去一年情況的全面評估,更是對未來發展方向和目標的規劃,也是展示實驗動物發展潛力的風向標,為政府決策提供依據。因此,年度統計報告的框架結構和各項指標的設定對報告所要實現的作用至關重要。

首先,英國動物試驗年度統計報告對統計對象做了明確限定:僅統計因實驗研究或其他科學目的,或為教育目的而使用的,可能導致動物疼痛、痛苦、或持久傷害的受保護動物。同時,報告也說明所統計的數據是動物試驗數量而非動物數量,因一些動物重復使用而存在動物試驗數量高于使用的動物數量[1]。

雖然年度統計報告沒有一定的固定結構要求,但其主要內容組成與年度統計報告要傳遞的信息密切相關。同時,在一定時期內年度統計報告的結構保持相對穩定,有助于對實驗動物科學發展趨勢的分析。2001年至2022年英國動物試驗年度統計報告的主要結構基本不變,但隨著科學創新發展對研究用動物要求的變化而做出了適當調整,使年度統計報告更加符合當下的實際情況和對未來展望的需求。英國年度統計報告主要包括總體情況介紹,除監管、毒理、安全目的以外的基礎研究和應用研究,毒性學、其他安全性或有效性評價,利用樹狀圖的方式說明特定種類動物在不同領域中應用的情況,以及申報表、項目許可證持有人、指定地點等幾大部分,其中每一部分包含了數項指標。后因“歐洲指令2010/63/EU7”要求包括英國在內的成員國需按照提供的通用格式提交有關動物用于科學目的的信息,2013年英國通過修訂《動物(科學程序)法》(1986年)將該指令納入英國法律,2014年開始按照新的年度統計報告結構進行數據分析[2],主要變化:如為了更加準確地統計因研究給動物造成傷害的嚴重程度,僅統計已完成的項目,而不是像2013年以前也將剛啟動的項目統計在內;收集所有頭足類動物的信息,而不只是Octupus vulgaris一個物種;2014年開始收集自由喂養幼蟲形式(如蝌蚪)的信息;不再收集有關麻醉使用的數據;有可能繼續收集重復使用動物的程序數量,但不再收集重復使用的動物個體數量;收集非人類靈長類動物是野生捕獲還是圈養的信息,對于后者還要求收集繁殖代數信息;不再對轉基因動物和有害基因突變動物進行分類統計,而是對有害表型(即有害的物理或生化缺陷)動物和未見有害表型的動物進行分類統計;將用于基礎研究和轉化研究的程序分類收集數據,而不是收集該程序針對的領域;擴展對監管信息的收集,而對包括基礎毒理學研究、方法開發和那些沒有監管要求的相關程序,將其在轉化/應用研究中進行統計報告等。所有這些改變反映出英國政府監管熱點的變化,特別是對非人靈長類動物和基因修飾動物的細分統計基于極大關注,同時也加大了監管信息的收集。

2 英國年度統計報告框架結構和統計指標

數據或信息指標是年度統計報告各項的實質內容,是構成年度統計報告各項的組成元素,是統計項的具體表現形式,也是闡述年度統計報告最終結論的關鍵依據。為了能在最大限度上捕獲到動物試驗與科學研究之間的必然聯系和內在關系,英國年度統計報告在各個統計項內又設定了數個指標,以便通過這些指標能夠全面準確的說明該統計項的客觀存在和實質內容。以2022年英國統計報告框架和內容為例,分析該報告的主要指標構成以及內容[1],見表1。

表1 2022年英國動物試驗年度統計報告框架Table 1 The framework for annual statistics of animal procedure, Britain 2022

這個年度統計報告框架的特點是將動物試驗數據的收集與應用緊密結合,不僅僅是對動物試驗本身相關數據的統計匯總,而且在一定程度上通過統計數據說明動物試驗涉及哪些研究領域,以及對該領域研究工作的支撐水平。

3 我國實驗動物資源研究報告與英國年度統計報告的分析

3.1 研究報告/年度統計報告的權威性

《動物(科學程序)法》第21(7)條和第21A(1)條(1986年)規定[3],國務大臣每年應向議會提交上一年度因實驗或其他科學目的而使用動物的情況,英國內務部負責定期發布國家統計報告(注:統計數據不包括北愛爾蘭),但是在涉及動物試驗相關政策和立法方面則是由科學、創新和技術部(Department for Science, Innovation and Technology)、環境、食品和農村事務部(Department for Environment, Food &Rural Affairs)、衛生和社會護理部(Department for Health and Social Care)、 商業和貿易部(Department for Business and Trade)和食品標準局(Food Standards Agency)分別負責。英國動物試驗年度統計報告可在www.gov.uk/official-documents上查閱(圖1)。

圖1 中國實驗動物資源發展研究報告與英國動物試驗年度統計報告(2022年)Fig.1 Research report on the development of laboratory animal resources in China and annual statistics of scientific procedures on living animals great Britain 2022

我國實驗動物資源發展研究報告(簡稱研究報告)是基于國家科技基礎條件平臺中心(簡稱平臺中心)的項目實施,在獲得全國一定時期內實驗動物以及相關數據和信息的基礎上、在平臺中心的指導下編寫而成。由項目組負責編寫并經過專家組論證,再經我國科技主管部門審查。因此說,這是我國關于實驗動物資源現狀與發展方面的一個權威性文件。中國實驗動物資源調查與發展趨勢(2013-2015年)、中國實驗動物資源發展研究報告(2016-2019年)均由科學出版社出版[4-5](圖1)。

3.2 研究報告/年度統計報告的視角

英國年度統計報告統計的對象是受保護動物:即用于科學實驗研究的所有能獨立自由采食的脊椎動物,以及魚類、兩棲動物或頭足類動物,并將貓、犬、馬和非人靈長類動物列為特別保護物種,但不包括懷孕時間超過2/3的哺乳動物、鳥類和爬行動物的胚胎或孵化期的動物[1]。在英國年度統計報告的開始部分,明確說明了本報告的統計對象是動物試驗的數量,而非使用動物的具體數量。納入統計范圍的是包括基礎研究和資料方法的開發、藥物和其他物質的安全性評價、某些特殊的外科技術訓練與培訓、環境保護和物種保護等科學研究活動中的動物試驗數量。因在某些情況下一些動物可能會被重復使用,因此,動物試驗數量不等于使用的動物數量,前者通常略高于使用的動物數量。

在我國的研究報告中,統計對象是由獲得許可證的實驗動物機構上報的實驗動物生產和使用的具體數量,以及動物品種/品系、質量等級、銷售和來源等相關信息。在生產數量的統計上,強調是離乳時的動物數量。在使用數量的統計上,強調須說明動物的主要應用領域(包括科研、檢驗檢定、教學、生產、其他)。對基因修飾動物進行單獨的統計,除了上述內容外,還包括基因編輯方式(轉基因、基因敲除、人源化)和基因修飾動物種群的數量。因我國實施的是針對實驗動物機構資質和從業人員專業技能的管理,并不要求每一次動物試驗都要申報許可,因此,無法從動物試驗數量這個層面上獲得數據。

3.3 研究報告/年度統計報告對動物福利信息的采集

自2014年以來,英國年度統計報告開始關注因科學實驗引發動物傷害程度(即疼痛、痛苦或折磨)的評估,并將傷害分為五個等級,包括:亞閾值(即獲得許可開展的科學研究未給動物造成超過標準規定的閾值)、未恢復(包括全麻情況下試驗后動物無法恢復意識,以及在誘導麻醉情況下動物的意外死亡)、輕度(即輕微或短暫的疼痛或痛苦,動物可在短時間內恢復正常狀態)、中度(動物出現明顯且易檢測的異常狀態,但未危及生命)和重度(長期疾病、不能自主進食或飲水、行為異?；蚧顒邮芟?也包括動物自然死亡)。英國年度統計報告也說明,這方面統計僅涉及因科學實驗而不包括因運輸或飼養過程給動物造成的傷害(圖2)。

圖2 2014—2022年因科學研究給動物造成不同傷害程度的比例Fig.2 The proportion of experimental procedure with different degrees of severity from 2014 to 2022

從圖2可以看出,在2014-2019年,因研究給動物造成的傷害情況基本相似,但在2019-2021年,中度傷害比例下降至22%,而在2022年又增至27%。自2022年開始,約46%的動物試驗未給動物造成嚴重傷害,其中未康復和低于閾值的比例分別為4%和20%,但重度傷害比例從3.4%略微上升到3.6%。

在我國的研究報告中,統計對象是許可機構實驗動物福利倫理審查委員會(以下簡稱福利倫理委員會),包括福利倫理委員會的形式、是否定期召開會議,以及開展相關審查的時間節點(科研項目申報時、科研項目實施過程中、試驗開始之前、試驗實施過程中)。同時,對動物安死術的方式(注射法、吸入法、物理法、其他)進行統計。沒有進一步統計動物試驗給動物造成傷害的程度及占比,也未對福利倫理審查結果/結論的情況做深入調查。

3.4 研究報告/年度統計報告涉及的內容范圍

在英國年度統計報告的前言中對報告涉及的動物進行了說明,即在受監管的科學實驗中使用的所有動物。在報告的術語匯編中,用受保護動物一詞來表述該類動物,界定為除人類以外用于科學實驗研究的所有能自主采食的脊椎動物,以及魚類、兩棲動物或頭足類動物。

在我國的研究報告中,統計的動物均為具有實驗動物許可證的機構生產或使用的實驗動物。另外,還對實驗動物機構依托單位(即實驗動物機構為非法人),實驗動物機構,實驗動物生產和使用設施、設備建設運行情況,實驗動物設備生產單位、產品結構和銷售情況、實驗動物飼料生產和銷售情況、實驗動物墊料生產和銷售情況等基本信息進行收集匯總。為了獲取不同類型實驗動物使用的信息,還將常規實驗動物和基因修飾動物分開統計。對實驗動物使用過程中涉及到的動物尸體和廢棄物處理,以及動物供應商評價等內容也納入統計范圍。

4 我國實驗動物資源調查研究報告構架和指標的建議

通過對英國年度統計報告架構和內容的分析,結合我國實驗動物管理制度和管理方式,為進一步提升實驗動物資源等相關數據和信息對我國重要基礎性原始創新和科學發現提供基礎數據支撐,對我國實驗動物資源研究報告構架和統計指標提出如下建議。

4.1 兼顧研究報告的全面性和應用熱點

在已經完成的兩次全國實驗動物資源調查的基礎上,對2023年啟動的第三次全國實驗動物資源調查(2020—2022年)架構和內容作了完善,基本原則是:明確統計項內容,確保數據和信息的真實性和可靠性;少做“減法”并根據需要做“加法”,以確保數據的全面性和連續性。在此基礎上,將常規實驗動物和基因修飾動物數據統計分開進行,分類統計各種實驗動物不同基因修飾類模型在各個領域的應用,這是較前兩次全國實驗動物資源調查的重大改進。隨著干細胞和基因治療、腦科學和腦病、新型醫療器械研發與評價、腸道菌群與疾病研究,以及異種器官移植等重大科學研究的飛速發展,實驗動物應用由傳統的實驗動物轉向具有人類疾病特征的基因修飾動物或人源化動物模型已成為新的增長點和關注點。為此,在今后的資源調查中,應將高質量(如SPF級和無菌級)、各種基因修飾的小型豬/實驗豬、非人靈長類動物作為調查重點,細化調查內容和各項指標,獲取更加全面的數據和信息,為我國基礎科學研究取得重大突破提供有力支撐。

4.2 加強研究報告的指導性和引導性

目前開展的第三次全國實驗動物資源調查(第三次實驗動物資源調查與發展趨勢分析;涵蓋2020—2022年數據)是在第一次(我國實驗動物資源現狀調查與發展趨勢研究;2015DDJ1ZY05,涵蓋2013—2015年數據)[4]和第二次(實驗動物資源發展與管理政策研究;2019DDJ1ZZ07,涵蓋2016—2019年數據)[5]調查基礎上進行的。第三次顴骨實驗動物資源調查將于2024年6月完成,屆時將獲取連續十年的全國實驗動物資源數據和有關管理信息。這些數據和信息對了解和掌握我國實驗動物資源建設與應用的現狀、發展速度和發展水平,發現我國實驗動物新資源和模型創建中存在的薄弱環節和主要卡點,分析我國科技創新發展對實驗動物資源和相關技術的需求,進一步加強實驗動物資源建設整體部署、加快我國實驗動物高質量建設、發揮實驗動物資源對科技創新發展的支撐和保障作用非常重要。因此,在今后的資源調查中,應加大對國家重大科技項目的重點調查,豐富調查表對今后發展的需求咨詢,提出具有可行性的、全面推動和提升國家實驗動物資源庫建設的建議,為今后實驗動物資源快速發展起到指導和引領作用。

4.3 調查表結構和內容進一步優化與完善

目前使用的第三次實驗動物資源調查表共包括十二大類項目,涵蓋了許可管理、人員管理、機構管理、資源數據、動物設施建設與運維,以及專用產品(墊料、飼料)等。經過專家多次研討和項目組修改,調查表結構和內容逐步趨于規范和完善,所獲取的數據和信息能夠全面反映出我國實驗動物資源建設與管理的現狀,為政府制定相關政策提供依據。但與英國年度統計報告相比較,有些內容還需要進一步優化和細化,如:①在目前日益受到高度關注的實驗動物福利倫理的統計數據上,不應僅僅停留在福利倫理委員會是否成立、審查工作是否開展等這些低水平信息的統計上。應增加設計一些調查指標,深入了解福利倫理審查工作的質量、動物試驗過程中的監督、因動物試驗操作給動物帶來的各種傷害和規避技術應用,以及獸醫在術前、術中和術后護理發揮的作用,動物試驗替代、減少和優化的研究與應用進展。②通過設計和優化,將實驗動物數量的統計與應用情況更加緊密的結合情況,以期能夠通過數據更加清楚地了解實驗動物資源對科技創新起到哪些支撐保障作用,而不是實驗動物生產和使用數量與實際應用成為“兩張皮”。③為了將已開展的三次(注:今后全國實驗動物資源調查工作還會延續下去)全國實驗動物資源調查的數據聯系起來,應設計相關章節,將本次調查與前幾次調查獲取的數據在宏觀上進行比較分析,特別是變化較大和一些顯著的發展趨勢做出客觀的分析,使政府管理部門、實驗動物機構管理者和科技工作者能夠很快地掌握變化情況,為指導開展各自的工作提供數據和信息服務。