真實世界吡咯替尼治療HER2 陽性晚期乳腺癌的安全性分析

朱仲玲，鄭禹，史業輝

（天津醫科大學腫瘤醫院藥物臨床試驗機構辦公室，國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060）

真實世界研究（real-world study，RWS）是針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集及分析現實的醫療實踐數據，以獲得真實世界證據（realworld evidence，RWE）的研究過程[1]。近年來，RWS 受到藥物研發領域的廣泛關注[2-5]，國家藥品監督管理局藥品審評中心已連續發布多項指導原則[6-8]，用于規范真實世界數據的方法學、明確RWE 的適用范圍。高質量的RWS 不僅可用于支持新藥注冊上市和已上市藥品的說明書變更，還可用于指導臨床試驗設計和精準定位目標人群[1]。標準化臨床科研大數據平臺是開展RWS 的重要支持工具[9]，可以提供規范、動態、實時的多源數據，保證數據的準確性和時效性。

馬來酸吡咯替尼是我國自主研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑[10]，2018 年8 月在國內上市，與卡培他濱聯合用于治療表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單克隆抗體（單抗）的復發或轉移性乳腺癌患者，或與曲妥珠單抗和多西他賽聯合用于HER2 陽性晚期乳腺癌的一線治療[11]。本研究在醫院電子病歷系統的基礎上構建了適合RWS的臨床科研大數據平臺、乳腺癌專病庫以及吡咯替尼用藥分析科研課題庫，并探討了真實世界中吡咯替尼治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者的安全性。

1 對象與方法

1.1 臨床科研大數據平臺構建 臨床科研大數據平臺分為數據湖、全院科研大數據中心、專病數據庫和科研課題數據庫4 個層次。臨床業務數據首先匯聚到原始數據湖，基于臨床知識圖譜和醫學自然語言處理方法，并結合人工智能（artificial intelligence，AI）技術對醫院原始數據進行數據清洗、治理和融合，實現數據的分層提取、轉換、存儲和應用，構建適合RWS 的患者全生命周期標準化數據集，見圖1。

圖1 基于AI 的原始數據處理流程圖Fig.1 Flow chart of raw data processing based on AI

1.1.1 基礎架構 使用虛擬化技術Docker 集成微服務架構體系，以面向服務的架構作為基礎性支撐平臺，在平臺提供的技術以及業務組件上，開發多個管理、檢索、計算和處理醫學大數據的應用系統。為了保證數據庫的先進性及數據的可擴展性，使用Elasticsearch 大數據分布式存儲數據庫進行混合部署，其基于集群實現分布式存儲，具有很好的容災性，在需要實時讀寫、隨機訪問超大規模數據集時，能夠保持性能穩定。

1.1.2 自適應模式識別和自然語言處理 基于深度學習方法以端到端的學習方式求解序列標注問題，即將“原始數據”輸入模型后，模型自動完成特征學習和標簽預測任務。深度學習模型包含嵌入層、編碼層和解碼層，嵌入層用于獲取文本序列的嵌入表示；編碼層用于文本特征提取和標簽預測，如雙向長短期記憶神經網絡、雙向編碼器表征等神經網絡模型；解碼層用于解析最優標簽序列。根據“嵌入層-編碼層”實現方式的不同，可將深度學習模型分為基于特征和基于微調兩種。

1.1.3 自適應關系網絡 將傳統的機器學習方法——條件隨機場和支持向量機結合，建立實體關系網絡，通過實體鏈接和消歧將抽取出的實體鏈接到已有的知識庫實體，逐層迭代構建實體網絡。通過標注三元組邏輯關系，形成網狀拓撲結構，更好地挖掘疾病進展的規律。利用自然語言處理腫瘤治療指南如《中國抗癌協會腫瘤診治指南》，初建實體概念。對特定類型腫瘤的診斷、分期、手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療等，利用自適應關系網絡鏈接關系構建醫療知識圖譜。

1.1.4 針對腫瘤精準細分設定納排條件 根據腫瘤細分的適應證，對病歷庫設定納排條件，進行實時的智能化檢索，獲得病歷庫中對應的病歷，同時設置觀察指標和展現形式，得到對病歷中觀測指標的基線統計或者醫療事件的規律統計結果。

1.2 研究對象納入標準 從乳腺癌專病庫中篩選符合納入標準的患者組成吡咯替尼用藥分析科研課題庫?；颊呒{入標準為：（1）年齡≥18 歲的女性。（2）經組織病理學證實為HER2 陽性的晚期乳腺癌患者。（3）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況評分0～2 分。（4）病歷資料完整，且具有吡咯替尼治療期間血常規、肝腎功能等檢驗記錄。

1.3 臨床資料收集 收集醫院乳腺腫瘤中心2022 年1 月至2023 年4 月經吡咯替尼治療并符合納入標準的HER2 陽性乳腺癌患者60 例，中位年齡55.5 歲（35～76 歲）。所有患者經組織病理學證實為HER2 陽性乳腺癌。所有數據收集截至2023 年6 月30日。

1.4 治療方法 馬來酸吡咯替尼片（商品名艾瑞妮，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），規格為80 mg?；颊甙凑蔗t囑服用吡咯替尼片進行治療，每日1 次，由醫生根據乳腺癌治療指南或共識選擇聯用藥物，治療直至患者疾病進展或無法耐受。

1.5 不良反應評估 參照美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0 版[12]（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0，CTCAE v5.0）評估吡咯替尼治療期間發生的不良事件程度，不良反應分為5 級。

1.6 統計學處理 采用SPSS 16.0 軟件進行數據分析，納入患者的臨床特征和不良事件情況采用描述性分析，計數資料用構成比表示。

2 結果

2.1 臨床科研大數據平臺的構建 第1 層：數據湖。獲取醫院信息系統、電子病歷等臨床診療數據，做鏡像庫實時同步，同時創建并接入科研所需數據相關視圖，并保留原始數據集。第2 層：全院科研大數據中心。收集臨床患者數據后，將以患者為中心的數據集成入搜索引擎中，以倒排索引算法，生成患者詞條。數據治理著重非關系型數據，以自然語言后結構化為核心，建立醫學詞條與患者的映射。第3 層：專病數據庫。以檢索條件組、專病標簽、治療組等初篩條件形成腫瘤專病庫，每日執行篩選條件增量入組。第4 層：科研課題數據庫。以課題研究目的為核心創建病例報告表表單，自動抓取患者臨床數據與自然語言分析后的病歷、病理、檢驗、檢查等文本內容作為研究變量，并提供數據統計分析的工具支撐。臨床科研大數據平臺架構圖詳見圖2。

圖2 臨床科研大數據平臺架構圖Fig.2 Architecture diagram of clinical research big data platform

2.2 患者臨床特征 共計60 例患者符合納入標準進入吡咯替尼用藥分析的研究，均為晚期乳腺癌患者。中位年齡55.5 歲（35～76 歲）。96.7%為浸潤性導管癌患者。雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）陽性患者38 例，ER 且PR 陰性患者22 例。75%的患者初次診斷時臨床分期是Ⅰ～Ⅲ期（表1）。

表1 60 例患者的臨床特征[n（%）]Tab.1 Clinical characteristics of 60 patients[n（%）]

2.3 吡咯替尼治療情況 51 例（85%）患者初始治療劑量為400 mg，9 例（15%）為320 mg。具體方案：（1）吡咯替尼+化療30 例（50%），化療方案包括：卡培他濱18 例，長春瑞濱3 例，紫杉醇（白蛋白結合型）2 例，艾立布林2 例，依托泊苷2 例，T-DM1 1例，卡培他濱+長春瑞濱1 例，卡培他濱+艾立布林1例。（2）雙靶+化療：吡咯替尼聯合曲妥珠單抗/伊尼妥單抗+化療23 例（38.3%），化療方案包括：紫杉醇（白蛋白結合型）9 例，卡培他濱5 例，長春瑞濱3例，紫杉醇脂質體3 例，多西他賽2 例，多西他賽+順鉑1 例。（3）吡咯替尼聯合內分泌治療2 例，方案包括：氟維司群2 例。（4）吡咯替尼聯合曲妥珠單抗4 例。（5）吡咯替尼單藥1 例。

2.4 實驗室檢查相關不良事件發生情況 在真實世界臨床診療中，對于用藥后患者發生的癥狀性不良事件（如腹瀉、皮疹、疲勞等），醫師大多僅對其進行描述，不明確不良事件的具體級別，故本文僅收集實驗室檢查相關的不良事件，并依據CTCAE 標準進行級別判定。

常見實驗室檢查相關不良事件（發生率高于10%）依次為：淋巴細胞減少、谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶升高、貧血、白細胞減少、低鉀、中性粒細胞減少、尿酸升高、高血糖、高甘油三酯血癥。發生率低于10%的不良事件包括低密度脂蛋白升高、低鈣、高膽固醇血癥、血小板減少、堿性磷酸酶升高和白蛋白減少，以上均為1、2 級不良事件（表2）。

表2 60 例患者實驗室檢查相關不良事件發生情況[n（%）]Tab.2 Incidence of laboratory adverse events of 60 patients[n（%）]

3 討論

標準化臨床科研大數據平臺可實現對臨床數據、醫院管理數據以及科研數據的標準化組織存儲與治理，還支持對原始醫院數據模型、數據治理報告、數據資產等的管理工作。數據平臺利用AI 技術對海量醫療數據進行篩選、校驗，對非結構化數據進行歸一、建模[13-14]，并支持快速檢索出符合研究課題基礎條件的患者集合，科研人員可以根據初篩的患者規模初步評估課題可行性。若初篩患者規模符合課題研究要求，可以在平臺上建立對應課題的研究項目，并將符合課題要求的患者導入到對應的研究項目中，科研人員可以在項目中根據課題要求對患者集合執行精準納排、數據提取以及統計分析。

在臨床科研大數據平臺的基礎上，筆者建立了吡咯替尼治療HER2 陽性晚期乳腺癌安全性分析的科研課題庫，抽樣50%患者進行臨床數據的溯源驗證，傳輸正確率為100%?？蒲姓n題庫覆蓋患者360°全息視圖，包含新增患者集、刪除患者集、患者分組、支持自定義納排條件組等設置，可根據項目要求和納排條件建立、刪除、更改患者數據集，導入相應科研項目，并支持患者集手動批量移除?；趶姶蟮淖侄翁幚砗头治瞿芰?，該平臺可僅將吡咯替尼用藥期間異常的實驗室檢查結果抓取到科研課題庫，大大提高了數據獲取和分析的效率。

在乳腺癌真實世界診療中，吡咯替尼聯合用藥方案多樣[15-16]。本研究顯示，吡咯替尼聯合化療占比最多（50%），聯合的化療藥物除了卡培他濱，還可見強效抗微管類藥物（如紫杉醇、長春瑞濱和艾立布林）以及抗體藥物耦聯物類藥物T-DM1。38.3%的患者使用了吡咯替尼聯合曲妥珠單抗/伊尼妥單抗的雙靶方案，聯合的化療藥物多為紫杉類藥物，少數患者使用了卡培他濱或長春瑞濱。

本研究安全性分析顯示，以吡咯替尼為基礎的治療方案常見的實驗室相關不良事件為淋巴細胞減少、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少等血液學毒性和肝腎毒性。此外，低鉀、高血糖、高甘油三酯血癥等不良事件也較為常見。以上實驗室檢查相關不良事件多為1、2 級，3 級不良事件發生率僅為21.7%，主要為血液學毒性，未見4 級不良事件，與既往文獻報道基本一致[16]。以上結果顯示，真實世界中以吡咯替尼為基礎的治療方案不良反應可耐受。