密骨膠囊對乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨丟失患者骨密度及骨代謝的影響

王建東,鄭 潔,劉 暉

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院乳腺外科,上海 201203)

第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)可以顯著降低內源性雌激素合成,已成為絕經后激素受體(hormone receptor,HR)陽性乳腺癌患者首選輔助內分泌治療藥物[1],在減少疾病復發、延長生存方面優于他莫昔芬[2]。雌激素在維持骨量中起著重要作用,絕經后女性骨質流失的速度是同齡男性的5倍。乳腺癌患者口服AIs治療時,因其削弱了雌激素對骨骼的保護作用,骨丟失量是絕經后同齡正常女性的2倍多,易引起骨質疏松,嚴重者可致骨折[3]。這種因AIs引起骨礦物質密度下降,導致骨質疏松和骨折的風險增加,被稱為芳香化酶抑制劑治療相關骨丟失(aromatase inhibitors-asso-ciated bone loss,AIBL)[4]。如何治療AIs所致的骨丟失,防止骨折的發生,是值得臨床醫生重視的一個問題。補腎法是中醫藥干預改善乳腺癌內分泌治療所致不良反應常用方法。本研究將補腎中藥密骨膠囊運用于AIs所致骨丟失患者,觀察患者的BMD、血清代謝指標(Ca、25-OH D3)及骨轉換標志物(β-CTX、NTX、P1NP)水平的變化,并評價用藥的安全性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為2018年9月—2020年6月在上海中醫藥大學附屬曙光醫院乳腺外科門診或住院部就診患者,所有患者均簽署了知情同意書。

1.1.1 診斷標準

(1) 西醫診斷標準 患者均經病理學診斷為乳腺上皮惡性腫瘤,絕經狀態診斷標準參照《NCCN乳腺癌臨床實踐指南(2018版)》[5]。HR陽性是指雌激素受體(estrogen receptor,ER)/孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性,診斷標準參照《美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會乳腺癌激素受體免疫組化檢測指南(2010版)》[6]。骨密度(bone mineral density,BMD)診斷標準參考WHO對絕經期婦女腰椎正位及髖骨的BMD值,骨礦物質T值的測量標準[7]。

(2) 中醫證候診斷標準 依照我國國家藥品監督管理局頒發的《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]及國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》[9],結合中醫學“骨痿”的證候特點,肝腎不足證的中醫診斷標準如下。主癥:肌肉關節疼痛、腰膝酸軟。次癥:感覺異常、遇勞更甚,盜汗冷汗不絕,或神倦嗜睡,脘腹脹悶不舒,口淡無味、少食或不食,少氣肉脫,大便多溏稀不成形、形體日漸消瘦、眩暈耳鳴不絕;舌脈:舌質紅或淡紅,少苔或無苔,脈沉細。具備以上主癥2項加舌象;或主癥1項、次癥2項加舌象即符合診斷標準。

1.1.2 納入標準

1.1.3 排除標準

(1) 臨床經病理或影像學確診遠處轉移者;(2) 除口服AIs外還使用其他抗腫瘤藥物;(3) 一年內曾使用過激素類藥物;(4) 存在已知可能增加骨折風險類的疾病,例如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、甲亢、糖尿病、多發性骨髓瘤等;(5) 伴有嚴重心血管疾病;(6) 髖骨骨折家族史、脆性骨折家族史;(7) 有吸煙史。

1.1.4 剔除標準

(1) 不符合納入標準者;(2) 研究過程中主動要求退出者;(3) 臨床資料不全者;(4) 未按規定用藥,無法判斷療效者。

本研究共納入符合標準的乳腺癌患者76例,均為女性,其中實驗組失訪2例,1例因發現肺轉移終止試驗;對照組失訪2例,1例因發現骨轉移終止試驗,最終完成有效研究共70例,試驗組和對照組各35例,兩組患者在年齡、BMI、絕經時間、服用AIs時間等基線比較,差異無統計學意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法

患者按隨機對照原則1∶1隨機分配至試驗組和對照組。對照組口服來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產,國藥準字H19991001),每日2.5 mg;以及口服鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司生產,國藥準字H10950029),每日1片(含鈣元素600 mg及VitD3125IU)。試驗組在對照組基礎上口服密骨膠囊(上海醫創中醫藥科研開發中心有限公司提供;批準文號:滬藥制字Z04100615),每次3粒(規格:0.55 g/粒,每粒含生藥2.864 g),每日3次,三餐后0.5 h溫水送服。兩組均治療及觀察12個月。本研究經上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會審核批準開展(批準號:2018-641-70)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后BMD的變化

表2 兩組患者治療前后BMD變化

2.2 兩組患者治療后血清代謝指標的變化

治療前,兩組患者血清Ca2+、25-OH D3比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組25-OH D3和PTH均較前升高,兩組間比較,差異均有統計學意義(P<0.05);治療前后兩組血清Ca2+比較,差異無統計學意義(P>0.05);試驗組25-OH D3升高程度優于對照組,治療前后變化量比較,差異均有統計學意義(均P<0.001),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清代謝指標變化

2.3 兩組患者治療后血清骨轉換標志物的變化

治療前,兩組患者血清β-CTX、NTX及P1NP比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。與本組治療前比較,治療后兩組β-CTX、NTX較前降低,P1NP較前升高,兩組間比較,差異均有統計學意義(均P<0.001);試驗組β-CTX、NTX和P1NP變化程度均大于對照組,治療前后變化量比較,差異均有統計學意義(均P<0.001),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清骨轉換標志物變化

2.4 藥物安全性

兩組患者血常規、肝腎功能檢測中關鍵指標(白細胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、轉氨酶、肌酐及尿素),治療前后及治療后組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05);在治療過程中未發生明顯藥物相關性不良反應。治療前試驗組和對照組血清E2分別為(19.38±5.24) pg/mL和(19.51±6.07) pg/mL,治療后兩組血清E2分別為(19.01±4.32) pg/mL和(18.95±4.16) pg/mL,兩組治療前后比較及治療后兩組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

服用AIs的絕經后女性雌激素水平明顯下降,同時骨細胞上雌激素受體下調,導致骨小梁形成速度下降及吸收進程加快,出現負平衡,從而出現不可逆的骨丟失[10]。

目前,評估骨丟失程度和骨質疏松癥藥物療效的方法有BMD及骨代謝生化指標檢測,分別從骨強度和成骨細胞、破骨細胞的活性兩個方面來評估骨丟失狀況[11]。BMD是骨礦代謝中的重要量化指標,間接反映骨強度的變化,可用于評定骨脆性和預測骨折危險度,是臨床上確診骨質疏松的金指標[12]。骨代謝標志物是骨形成和骨吸收過程中的中間產物,臨床上常用于骨質疏松的診斷分型、抗骨質疏松療效評價及骨折風險的預測,主要包括鈣磷代謝調節指標和骨轉換標志物(bone turnover markers,BTMs)[13]。鈣磷代謝調節指標包括血清鈣(Ca)、磷(phosphorus,P)及維生素D3(vitamin D3,VD3)。維生素D(vitamin D,VD)包括維生素D2(vitamin D2,VD2)和維生素D3(VD3),能夠促進腸內鈣、磷吸收和骨質鈣化,維持機體血鈣和血磷的平衡[14]。大部分VD來源于表皮中的7-雙氫膽固醇在紫外線暴露下合成VD3,少量從飲食中攝取。機體攝入的VD與維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)結合,在肝臟中被轉變為25-OH D,然后形成1,25-雙羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25-(OH)2D],成為人體內VD的主要生物活性形式,生理劑量下可直接作用于骨的礦物質代謝,促進骨基質形成[15]。且此轉變過程不受外界因素影響,因此,血清中25(OH)D3的含量可反映血液維生素D3的水平[16]。

骨有機質中,90%為Ⅰ型膠原,故其合成與分解的代謝產物可間接反映骨轉換的狀況。BTMs被認為是監測骨吸收和骨形成動態平衡的最佳指標,是骨折風險的獨立預測因子[17],分為骨吸收標志物和骨形成標志物。骨吸收標志物代表破骨細胞活性及骨吸收水平,包括羥脯氨酸(hydroxyproline,HYP)、1型膠原交聯羧基端肽(CTX)和1型膠原交聯氨基端肽(NTX)等。CTX是使用最為廣泛的膠原降解標志物,血清中β-膠原特殊序列(β-CTX)的含量可反映破骨細胞骨吸收活性,且與BMD呈負相關[18]。NTX是破骨細胞降解骨Ⅰ型膠原的部分直接產物,是評價骨形態計量學骨吸收的重要參數,可靈敏地反映骨代謝的變化,被認為是反映骨吸收狀況最特異的指標[19]。骨形成標志物主要有總堿性磷酸酶(alkaline pho-sphatase,ALP)、1型原膠原氨基端前肽(P1NP)和骨鈣素(osteocalcin,OC),直接反映成骨細胞活性及骨形成狀態。血清中P1NP的含量反映成骨細胞合成骨膠原的能力,骨質疏松患者中低于正常水平[20],常用于監測成骨細胞活力和骨形成的實驗室指標,且不受體內激素的影響[21]。

骨丟失屬于中醫中“骨痛”“骨痹”“骨痿”等病證范疇?！夺t經精義》有云:“腎藏精,精生髓,髓生骨,故骨者腎之所合也?！惫势洳∫蛟谟谀I精虧虛。中醫認為,腎為先天之本,主骨生髓。若腎精不足,筋骨失養,骨痿不用,則致骨代謝失衡、骨量減少,引起骨質疏松。腎精不足,則氣化之源匱乏,氣停血滯、脈絡受阻;經絡不通則骨骼失養,從而出現關節疼痛、功能障礙等癥狀[22]。腎虛是絕經后骨質疏松癥的基本病機,因而補腎是其基本治則[23]。多數醫家認為,乳腺癌ABIL與絕經后骨質疏松相似,均因肝腎不足所致,兩者的中醫病因病機相同,故其治則相似。

密骨膠囊是上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑,由上海市名中醫石印玉教授創立,組方包括淫羊藿、制何首烏、黃芪、石斛、肉蓯蓉、骨碎補、菊花等,該方具有補益肝腎、強筋壯骨、活血止痛的功效[24],用于治療絕經后女性原發性骨質疏松癥[25]。實驗研究證實其可能的機制包括上調骨Ⅰ型膠原的表達[26],調控TGF-β的合成、分泌,從而使骨細胞凋亡活性下降,減緩雌激素缺乏導致的骨量丟失[27]等。本課題組前期研究亦表明,密骨膠囊能可有效改善AIs帶來的腰背疼痛、下肢酸軟等骨關節癥狀[28]。

綜上所述,補腎中藥密骨膠囊可有效地改善乳癌患者服用AIs所致的骨丟失,升高BMD值,改善骨代謝指標,治療期間未出現明顯藥物相關不良反應。而本研究樣本量較少,觀察時間較短,部分觀察指標差異性未能充分體現,密骨膠囊對乳腺癌ABIL的長期療效需要通過擴大樣本量,延長隨訪時間進一步研究驗證。