基于CiteSpace的中醫藥聯合TACE治療肝癌的可視化分析

劉子銘 戴銘 黃晶晶 呂建林 張文富

[摘要]?目的?分析中醫藥聯合經導管動脈化療栓塞（transcatheter?arterial?chemoembolization，TACE）治療肝癌研究領域的現狀、熱點及趨勢。方法?檢索中國知網1994年1月至2022年12月收錄的有關中醫藥聯合TACE治療肝癌的相關文獻，利用CiteSpace?6.1.R6軟件分析其發文量、作者、研究機構及關鍵詞。結果?本研究共納入686篇文獻，1994—2015年發文量呈現波動上升趨勢，但自2016開始發文量有所下降，證明該領域還需要進一步突破性研究。發文作者及研究機構彼此之間的交流有待加強，跨機構、跨區域合作度較低，地域分布不均，應加強合作。高頻關鍵詞有肝癌、中藥、介入治療、治療性等，得到9個關鍵詞聚類標簽。結論?目前中醫藥聯合TACE治療肝癌較缺乏實驗研究及相關機制的研究，未來的研究熱點將更多地聚焦在中醫藥、介入治療、臨床觀察及細胞凋亡方面，為今后開展相關研究的科研人員提供新的思路。

[關鍵詞]?肝癌；中醫藥；經導管動脈化療栓塞；可視化分析

[中圖分類號]?R256.4????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.001

Visualization?analysis?of?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?TACE?in?the?treatment?of?hepatocellular?carcinoma?based?on?CiteSpace

LIU?Ziming1，?DAI?Ming1，?2，?HUANG?Jingjing3，?4，?LYU?Jianlin3，?4，?ZHANG?Wenfu3，?4

1.Graduate?School?of?Guangxi?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanning?530200，?Guangxi，?China;?2.Guangxi?Key?Laboratory?of?Basic?Research?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanning?530200，?Guangxi，?China;?3.Department?of?Spleen，?Stomach?and?Hepatology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanning?530023，?Guangxi，?China;?4.Guangxi?Key?Laboratory?of?Chinese?and?Western?Medicine?Combined?with?Translational?Medicine?for?High?Incidence?Infectious?Diseases，?Nanning?530200，?Guangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?current?status，?hotspots，?and?trends?in?the?research?field?of?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?transcatheter?arterial?chemoembolization?（TACE）?for?the?treatment?of?hepatocellular?carcinoma.?Methods?The?relevant?literatures?on?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?TACE?treatment?for?hepatocellular?carcinoma?collected?by?China?National?Knowledge?Infrastructure?from?January?1994?to?December?2022，?and?use?CiteSpace?6.1.R6?software?to?analyze?its?publication?volume，?authors，?research?institutions，?and?key?words.?Results?This?study?included?a?total?of?686?articles.?The?publication?volume?showed?a?fluctuating?upward?trend?from?1994?to?2015，?but?it?had?decreased?since?2016，?indicating?that?further?breakthrough?research?was?needed?in?this?field.?The?communication?between?authors?and?research?institutions?needed?to?be?strengthened，?with?low?levels?of?cross?institutional?and?cross?regional?cooperation?and?uneven?geographical?distribution.?Cooperation?should?be?strengthened.?High?frequency?key?words?included?hepatocellular?carcinoma，?Chinese?materia?medica，?interventional?therapy，?therapeutic，?etc.，?resulting?in?9?key?word?clustering?labels.?Conclusion?Currently，?there?is?a?lack?of?experimental?research?and?related?mechanism?research，?the?future?research?hotspots?of?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?TACE?treatment?for?hepatocellular?carcinoma?will?focus?more?on?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy，?interventional?therapy，?clinical?observation，?and?cell?apoptosis，?which?provides?new?ideas?for?researchers?conducting?related?research?in?the?future.

[Key?words]?Hepatocellular?carcinoma;?Traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy;?Transcatheter?arterial?chemoembolization;?Visualization?analysis

肝癌是發生在肝臟的惡性腫瘤，在全球腫瘤死亡率中位居前列[1]。我國肝癌患者的總體生存期為23個月，5年生存率不足14.1%，且近年來肝癌的發病率及死亡率仍呈上升趨勢[2-4]。肝癌發病隱匿，大多數發現時已處于晚期，手術切除已不適用，經導管動脈化療栓塞（transcatheter?arterial?chemoembolization，TACE）成為不可切除中晚期肝癌的重要治療手段[5]。臨床已證實TACE可有效縮小腫瘤病灶，降低死亡率，提高患者的生存質量，但術后易出現惡心嘔吐、頭暈、乏力、腹脹等不良反應，稱作栓塞后綜合征[6-7]。為提高療效，減輕患者痛苦，提高患者生存質量，目前主張中醫藥聯合TACE治療肝癌，現代研究也證實，中醫藥在肝癌的治療中起重要作用[8]。CiteSpace是一款用于分析文獻的可視化軟件，能夠直觀展現學科領域的信息全景圖，被廣泛運用于科學、教育、醫學等領域[9]。本文利用CiteSpace?6.1.R6軟件對中醫藥聯合TACE治療肝癌進行可視化分析，了解目前的研究現狀、熱點及趨勢，為醫務人員、科研人員提供參考。

1??資料與方法

1.1??資料來源

本研究基于中國知網（CNKI）數據庫，檢索主題為“肝癌?OR?肝臟惡性腫瘤?OR?肝臟癌癥?OR?肝內膽管細胞癌?OR?肝臟惡性腫瘤”AND?“TACE?OR?肝癌TACE?OR?介入治療?OR?輔助治療”AND“中藥?OR?植物中藥?OR?礦物類中藥?OR?中藥配方顆粒?OR?中醫治療?OR?藥物療法”，檢索時間為1994年1月至2022年12月。納入與中醫藥聯合TACE治療肝癌的相關文獻。排除①會議、科技成果、報紙、專利、報告等文獻類型；②動物實驗等非臨床研究結果；③重復發表、與主題無關文獻；④內容、作者信息等不全的文獻。

1.2??數據處理

將篩選好的文獻以Refworks格式導出，使用CiteSpace軟件內置的CNKI數據轉換器將數據轉換為軟件可識別的格式，時間跨度設置為“1994年１月至2022年12月”，時間分區為“1年”，節點類型選擇“keyword”，閾值（Top?N）設定為“50”，選擇Pathfinder和Prunning?sliced?networks對關鍵詞進行修剪，對關鍵詞進行可視化分析。

2??結果

2.1??發文情況

在CNKI數據庫檢索到884篇文獻，按照納入及排除標準篩選后共納入686篇文獻。篩選流程見圖1。

根據發文量分布圖可見，1994—2003年該領域發文量開始呈上升趨勢，逐年增長，2004—2005年發文量有所回落，2006—2015年發文量呈波動狀態，2016—2022年發文量略有下降，見圖2。

2.2??發文機構可視化分析

納入的686篇文獻包含節點551個，連線217條，網絡密度0.0014。根據機構發文量統計，發文數量前3的機構為廣州中醫藥大學（39篇，占發文總數的7%）、廣西中醫藥大學（19篇，占發文總數的3%）和北京中醫藥大學（16篇，占發文總數的2.9%），見圖3。

2.3??作者可視化分析

繪制作者的可視化網絡分析圖，圖譜中作者的名字越大，其發文量也越多，作者之間合作越緊密則連線越粗。在CiteSpace軟件分析后顯示節點694個，連線807條，網絡密度0.0034。作者之間的合作以趙增虎、丁瑞亮、吳萬垠、劉偉勝等團隊人數較多，且團隊之間的合作較為緊密，見圖4。

2.4??關鍵詞可視化分析

2.4.1??關鍵詞共現分析??使用CiteSpace軟件對相關文獻進行關鍵詞分析后得到共現節點426個，連線1070條，網絡密度0.0118。關鍵詞之間的連線越粗代表關鍵詞的聯系越緊密。關鍵詞共現圖見圖5，頻次出現10次及以上的關鍵詞共20個；中心性較高（≥0.1）的關鍵詞有4個，見表1。提示目前中醫藥及介入治療在肝癌治療方面被廣泛應用，初步揭示中醫藥的臨床應用現狀及關注熱點。

2.4.2??關鍵詞聚類及時間演變??經CiteSpace軟件計算最終得到9個聚類標簽及其時間變化的發展情況，見圖6。聚類圖譜包含節點423個，連線1175條，網絡密度0.0132，模塊值（Q值）越大，表示聚類效果越好，當Q>0.3時認為聚類顯著；當輪廓值（S值）>0.5時表示聚類的結果合理，S值越接近1，表明同質性越高[10]。本研究關鍵詞聚類Q=0.5837，S=0.6921，說明本研究聚類有效，結果可信，聚類時間圖譜能較好地顯示當前的研究熱點及關鍵詞演變情況。

2.4.3??關鍵詞突現分析??在Burstness選項中檢測關鍵詞突現，篩選出前20個突現詞，見圖7。其中“介入療法”及“局部”突現的持續時間最長，均為8年，其次是“生存率”及“系統評價”，突現時間為7年，其中“生存率”是4個突現詞中強度相對較大的，為3.51，證明“生存率”是該時間段的熱點。按強度排序前5名分別為“栓塞劑”（強度6.21）、“肝動脈”（強度4.92）、“生活質量”（強度4.00）、“治療性”（強度3.93）、“介入治療”（強度3.85）?！跋到y評價”“不良反應”及“中醫”分別從2015年、2017年及2018年開始突現，并持續至今，提示這些方面為本研究領域的熱點及趨勢。

3??討論

通過圖3及圖4可了解各位學者及機構之間的合作關系，以吳萬垠為中心的作者連線結構網絡圖占據很大一部分；通過發文機構的可視化分析圖發現，存在著較多的機構獨立節點，各個機構之間的連線較少，目前主要的問題在于作者之間的合作僅限于內部機構，跨機構、跨地域的合作太少，學者們在中醫領域仍欠缺學術交流，發現TACE的弊端后開始轉向中醫方面研究，但成果仍不成熟。

通過圖2可見相關文獻發文量呈波動狀態，但2016年開始發文量略有下降，可能原因：①相關研究已進入瓶頸期，缺少進一步的突破性研究；②學者們及機構之間的學術交流欠缺，無法及時分享研究成果；③由于新技術的出現，沖擊學者對中醫的研究熱情。

時間軸反映出關鍵詞的演變及軌跡。不同簇的關鍵詞單元聚類反映不同的研究方向。根據圖6聚類方面得出：該領域的研究方向大致分為疾?。?#肝癌）、治療（0#栓塞劑、3#中藥、4#中醫藥、5#介入療法、7#中藥治療）、機制（8#細胞凋亡）、預后（2#治療性、6#臨床觀察），結合時間軸后得出：1#肝癌、3#中藥、5#介入療法維持了整個時間段，說明中藥治療肝癌介入術后仍是研究熱點。

以時間為X軸，聚類詞為Y軸，根據圖6得出：1995—2005年研究著重于肝癌的死亡原因，介入、放射及藥物治療方法，對中藥制劑的臨床觀察，肝癌患者的生存率逐漸得以重視；2006—2015年開始重視患者的個體化治療，對不同的患者進行辨證論治，同時也開始重視藥物所帶來的不良反應，進行系統評價，增效減毒；2016—2022年研究方向轉向循證評價，通過數據挖掘的方式進行風險評價，開始探索藥物的治療機制，通過藥理學原理解釋藥物如何使癌細胞凋亡，也對藥物的安全性及用藥規律進行總結。

本研究共呈現9個聚類詞，其中把各個主題重疊后發現熱點聚焦于“中藥治療”“介入療法”及“細胞凋亡”三個方面。①中藥治療：研究認為介入治療屬熱毒之邪，損傷人體正氣，亦可使情志抑郁，肝木克脾土，導致脾氣受損，出現脾胃不和，影響氣血生化，故聯合中藥疏肝健脾益氣，培補后天生化之源。從現代醫學來說，中藥治療可增加抗氧化酶的活性，提高抗自由基損傷能力，使得肝組織能量得以代謝，抑制內源性氧自由基的產生[11]。謝伶俐等[12]研究發現，TACE術后患者配以健脾理氣中藥后生存期可延長1年，甲胎蛋白、白細胞降低，緩解栓塞后綜合征，提高患者的生活質量。目前中晚期肝癌患者的治療手段主要依賴于靶向治療及化療等，但因化療毒副作用大，易出現骨髓抑制、胃腸道不良反應，再加上費用昂貴，使得中藥對中晚期肝癌患者的作用越發受到重視[13-14]?；颊咴谑褂冒邢蛩幙刂颇[瘤的同時口服中藥能增加對靶向藥的耐受程度，緩解靶向藥的毒副作用[15]。②介入療法：肝癌是一種具有高復發率及高轉移率的疾病。大多數患者在確診時已處于中晚期，對此類患者常用局部微創手術，而TACE是最常用的治療手段[16]。但肝動脈栓塞可導致局部組織發生缺血壞死，繼而發生栓塞后綜合征；為提高患者的生存質量，主張TACE聯合其他治療手段[17-18]。③細胞凋亡：血管內皮生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）具有促進血管生成活性，對內皮細胞具有有絲分裂及抗凋亡的作用[19]。趙增虎等[20]認為TACE雖常用于中晚期肝癌患者，但術后易復發，考慮與VEGF過度表達及微血管密度（microvessel?density，MVD）增加有關，缺氧、缺血等促進VEGF分泌和內皮細胞增殖，導致新生血管基底膜缺損，有利于腫瘤轉移，而MVD可反映腫瘤血管生成程度。通過臨床觀察發現，經TACE治療后的患者加服健脾理氣中藥可減少VEGF分泌，抑制腫瘤再生及轉移。

王松等[21]認為中醫藥的治療基礎應為辨證論治，但同時要重視臨床研究。王宇立等[22]選取434例在醫院接受治療的原發性肝癌患者，分為單純介入治療組和中藥加介入治療組，發現接受中藥治療患者6個月、1年及2年的生存率均高于單純介入治療者。劉健華等[23]研究表明，配以中藥治療后，患者的生存率高于單純西藥治療者，且晚期肝癌疼痛癥狀也有明顯緩解。

綜上，未來的研究熱點將更多聚焦在中醫藥、介入治療、臨床觀察及細胞凋亡方面，我們應做到傳承與創新相結合，進行更加多元的合作交流，充分發揮中醫藥治療惡性腫瘤的優勢，為中醫特色治療提供有力證據，讓更多的肝癌患者受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] CRACIUN?A，?CORTEZ-PINTO?H.?Alarming?increase?of?NASH?as?cause?of?liver?cancer[J].?Cell?Rep?Med，?2022，?3（8）：?100723.

[2] 郝新，?樊蓉，?侯金林.?原發性肝癌高危人群的早期預警和精準篩查[J].?臨床肝膽病雜志，?2022，?38（3）：?499–504.

[3] 李瀚旻.?中醫藥防治肝癌的傳承創新[J].?中西醫結合肝病雜志，?2022，?32（8）：?677–682，?693.

[4] 中華預防醫學會肝膽胰疾病預防與控制專業委員會，?中國研究型醫院學會肝病專業委員會，?中華醫學會肝病學分會，?等.?原發性肝癌的分層篩查與監測指南（2020版）[J].?肝癌電子雜志，?2021，?8（1）：?1–15.

[5] 趙曉輝，?姚全軍，?黎海亮，?等.?經肝動脈化療栓塞術聯合靶向/免疫治療在中晚期肝細胞癌中的應用進展[J].?臨床肝膽病雜志，?2022，?38（12）：?2855–2858.

[6] LIN?C?W，?CHEN?Y?S，?LO?G?H，?et?al.?Comparison?of?overall?survival?on?surgical?resection?versus?transarterial?chemoembolization?with?or?without?radiofrequency?ablation?in?intermediate?stage?hepatocellular?carcinoma：?A?propensity?score?matching?analysis[J].?BMC?Gastroenterol，?2020，?20（1）：?99.

[7] YE?T，?SHAO?S?H，?JI?K，?et?al.?Evaluation?of?short-term?effects?of?drug-loaded?microspheres?and?traditional?transcatheter?arterial?chemoembolization?in?the?treatment?of?advanced?liver?cancer[J].?World?J?Gastrointest?Oncol，?2022，?14（12）：?2367–2379.

[8] 陽國彬，?劉松林，?劉玉芳.?中醫藥辨治原發性肝癌研究概況[J].?中醫藥臨床雜志，?2020，?32（1）：?175–181.

[9] 張亞，?呂文良.?基于CiteSpace中醫藥治療肝纖維化的可視化分析[J].?中國醫藥導報，?2022，?19（19）：?129–132，?137.

[10] 陳悅，?陳超美，?劉則淵，?等.?CiteSpace知識圖譜的方法論功能[J].?科學學研究，?2015，?33（2）：?242–253.

[11] 趙增虎，?王明賢，?劉秀芳，?等.?益氣活血健脾法聯合門冬氨酸鳥氨酸治療放射性肝損傷臨床研究[J].?中西醫結合肝病雜志，?2016，?26（4）：?217–218，?221.

[12] 謝伶俐，?方芳，?黎金華，?等.?健脾理氣法聯合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的系統評價[J].?世界中西醫結合雜志，?2019，?14（11）：?1497–1504.

[13] 楊小兵，?龍順欽，?吳萬垠，?等.?原發性肝癌中醫證型分布及生存期差異研究[J].?中國中西醫結合雜志，?2013，?33（7）：?911–914.

[14] 周岱翰.?中醫腫瘤學臨床研究現狀與評析[J].?新中醫，?2006，?38（6）：?4–6.

[15] 劉宇，?鄧宏，?陳月，?等.?劉偉勝辨治肝癌思路[J].?廣州中醫藥大學學報，?2018，?35（3）：?532–535.

[16] 陳龍，?鮑樂，?李鵬飛，?等.?TACE介入治療聯合放射性粒子對原發性肝癌患者CT灌注參數和免疫功能的影響[J].?中外醫學研究，?2022，?20（31）：?54–58.

[17] 陳穎異，?蔡璐瑤，?陳靜，?等.?TACE術后早期離床時間的Meta分析[J].?護理實踐與研究，?2022，?19（13）：?1982–1989.

[18] 毛月琴，?張紅俠，?宋海燕，?等.?TACE聯合毒痰瘀脾虛方治療原發性肝癌患者臨床療效研究[J].?實用肝臟病雜志，?2022，?25（6）：?873–876.

[19] RAWAL?P，?TRIPATHI?D?M，?NAIN?V，?et?al.?VEGF-?mediated?tumour?growth?and?EMT?in?2D?and?3D?cell?culture?models?of?hepatocellular?carcinoma[J]. Oncol?Lett，?2022，?24（3）：?315.

[20] 趙增虎，?張建宇，?劉秀芳，?等.?TACE對原發性肝癌VEGF和MVD的影響[J].?中國誤診學雜志，?2007，?7（4）：?717–718.

[21] 王松，?楊濤，?胡孔法.?基于CiteSpace的中醫藥治療肺癌知識圖譜可視化分析[J].?世界科學技術–中醫藥現代化，?2020，?22（10）：?3549–3557.

[22] 王宇立，?史文翡，?李明花，?等.?抗癌2號方加減聯合高強度聚焦超聲治療原發性肝癌的生存分析[J].?廣州中醫藥大學學報，?2019，?36（11）：?1714–1720.

[23] 劉建華，?劉二委.?中藥方劑對減輕晚期肝癌患者疼痛及延長生存期的效果[J].?中國衛生工程學，?2020，?19（1）：?147–148.

（收稿日期：2023–02–22）

（修回日期：2023–12–12）